本發(fā)明涉及孟魯司特鈉雜質(zhì)d的制備，屬于原料藥的質(zhì)量控制領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
孟魯司特鈉為選擇性白三烯受體d4拮抗劑，可與氣道中的白三烯受體選擇性的結(jié)合，阻斷過敏介質(zhì)的作用，改善呼吸道炎癥，使氣道暢通，是一種治療效果好、安全性強(qiáng)的平喘和抗過敏藥，具有廣闊的應(yīng)用前景。
隨著仿制藥市場(chǎng)的逐步擴(kuò)張及國(guó)內(nèi)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的進(jìn)行，孟魯司特鈉仿制藥的研發(fā)對(duì)于物美價(jià)廉的雜質(zhì)對(duì)照品的需求有了大幅度的增長(zhǎng)。歐洲藥典ep9.0孟魯司特鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定了多項(xiàng)雜質(zhì)，其中雜質(zhì)d和e是兩個(gè)重要的雜質(zhì)，二者為非對(duì)映異構(gòu)體：
wo2009111998報(bào)道了以孟魯司特鈉、化合物2為原料，在叔丁醇鉀作用下，室溫反應(yīng)30天制備雜質(zhì)d、e的方法：
該制備方法存在較多問題，如周期太長(zhǎng)，需要30天化學(xué)反應(yīng)；制備工藝繁瑣、效率低，需要使用制備液相將雜質(zhì)d和e分離提純。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種操作簡(jiǎn)單，快速制備孟魯司特鈉雜質(zhì)d的方法，為孟魯司特鈉原料質(zhì)量控制提供合格的對(duì)照品。
本發(fā)明的技術(shù)方案是一種快速制備孟魯司特鈉雜質(zhì)d的方法，其特征在于，以化合物1（孟魯司特酸）和化合物2為原料，在手性催化劑3作用下反應(yīng)得到雜質(zhì)d：
根據(jù)本發(fā)明，反應(yīng)所用溶劑選自甲苯、乙腈或者甲苯和乙腈的混合溶劑，優(yōu)選甲苯和乙腈的混合溶劑。當(dāng)反應(yīng)溶劑為甲苯和乙腈的混合溶劑時(shí)，甲苯與乙腈的體積比優(yōu)選3:1。
根據(jù)本發(fā)明，所述手性催化劑3的用量為反應(yīng)所用化合物1的物質(zhì)的量的0.5%-1.0%，優(yōu)選0.75%。
根據(jù)本發(fā)明，化合物1和化合物2可以以等物質(zhì)的量參與反應(yīng)，在催化劑作用下，反應(yīng)過程需要加熱，反應(yīng)溫度優(yōu)選75-80℃，反應(yīng)時(shí)間以5-6小時(shí)為宜。
根據(jù)本發(fā)明，手性催化劑選擇化合物3的對(duì)映異構(gòu)體4時(shí)，采用同上所述的雜質(zhì)d的制備方法，可以得到雜質(zhì)e：
本發(fā)明的有益效果是提供了一種操作簡(jiǎn)單，快速制備孟魯司特鈉雜質(zhì)d和雜質(zhì)e的方法。該方法使用釕系手性催化劑，通過手性控制得到光學(xué)純的產(chǎn)物，不需要使用制備液相進(jìn)行手性分離提純；同時(shí)大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，該方法有效的縮短了制備周期，提高了工作效率、降低了制備成本。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
向500ml的三口瓶中依次加入孟魯司特酸（10.0g，0.017mol）、1-巰甲基環(huán)丙基乙酸（2.5g，0.017mmol）和甲苯（100ml），使用氮?dú)庵脫Q空氣三次。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，降溫至0℃，加入催化劑3（35.9mg，0.085mmol，0.5%eq）繼續(xù)置換空氣15min。開啟加熱至75℃，保溫反應(yīng)5h，tlc檢測(cè)化合物1反應(yīng)完全。趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至500ml三口瓶中，冰水冷卻至10℃，析出大量固體。析出物經(jīng)過抽濾、淋洗和干燥得到5.5g黃色固體雜質(zhì)d，收率44.0%（hplc純度96.2%，光學(xué)純度99.5%）。
實(shí)施例2
向500ml的三口瓶中依次加入孟魯司特酸（10.0g，0.017mol）、1-巰甲基環(huán)丙基乙酸（2.5g，0.017mmol）和乙腈（100ml），使用氮?dú)庵脫Q空氣三次。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，降溫至0℃，加入催化劑4（35.9mg,0.085mmol,0.5%eq）繼續(xù)置換空氣15min。開啟加熱至80℃，保溫反應(yīng)6h，tlc檢測(cè)化合物1反應(yīng)完全。趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至500ml三口瓶中，冰水冷卻至10℃，析出大量固體。析出物經(jīng)過抽濾、淋洗和干燥得到5.8g黃色固體雜質(zhì)e，收率46.4%（hplc純度95.7%，光學(xué)純度99.5%）。
實(shí)施例3
向500ml的三口瓶中依次加入孟魯司特酸（10.0g，0.017mol）、1-巰甲基環(huán)丙基乙酸（2.5g，0.017mmol）和甲苯乙腈混合溶液（甲苯:乙腈=3:1），使用氮?dú)庵脫Q空氣三次。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，降溫至0℃，加入催化劑3（35.9mg，0.085mmol，0.5%eq）繼續(xù)置換空氣15min。開啟加熱至75℃，保溫反應(yīng)5h，tlc檢測(cè)化合物1反應(yīng)完全。趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至500ml三口瓶中，冰水冷卻至10℃，析出大量固體。析出物經(jīng)過抽濾、淋洗和干燥得到5.7g黃色固體雜質(zhì)d，收率45.6%（hplc純度96.9%，光學(xué)純度99.7%）。
實(shí)施例4
向500ml的三口瓶中依次加入孟魯司特酸（10.0g，0.017mol）、1-巰甲基環(huán)丙基乙酸（2.5g，0.017mmol）和甲苯乙腈混合溶液（甲苯:乙腈=3:1），使用氮?dú)庵脫Q空氣三次。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，降溫至0℃，加入催化劑3（53.9mg，0.127mmol，0.75%eq）繼續(xù)置換空氣15min。開啟加熱至80℃，保溫反應(yīng)6h，tlc檢測(cè)化合物1反應(yīng)完全。趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至500ml三口瓶中，冰水冷卻至10℃，析出大量固體。析出物經(jīng)過抽濾、淋洗和干燥得到6.2g黃色固體雜質(zhì)d，收率49.6%（hplc純度98.9%，光學(xué)純度99.8%）。
實(shí)施例5
向500ml的三口瓶中依次加入孟魯司特酸（10.0g，0.017mol）、1-巰甲基環(huán)丙基乙酸（2.5g，0.017mmol）和甲苯乙腈混合溶液（甲苯:乙腈=3:1），使用氮?dú)庵脫Q空氣三次。氮?dú)獗Ｗo(hù)下，降溫至0℃，加入催化劑4（71.8mg，0.16mmol，1.0eq）繼續(xù)置換空氣15min。開啟加熱至80℃，保溫反應(yīng)6h，tlc檢測(cè)化合物1反應(yīng)完全。趁熱過濾，濾液轉(zhuǎn)移至500ml三口瓶中，冰水冷卻至10℃，析出大量固體。析出物經(jīng)過抽濾、淋洗和干燥得到6.3g黃色固體雜質(zhì)e，收率50.4%（hplc純度98.2%，光學(xué)純度99.7%）。