技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇的方法。
背景技術(shù)：
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α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇是用于生產(chǎn)合成馬來酸卡比沙明的重要原料，2013年4月3日，美國食品和藥品管理局(fdα)批準(zhǔn)了馬來酸卡比沙敏緩釋劑，用于2歲及以上兒童的季節(jié)性和常年性過敏性鼻炎的治療?？ū壬趁魇且环N溫和鎮(zhèn)靜抗組織胺類藥物，過去數(shù)年內(nèi)被證明安全和有效。2006年以前卡比沙明被廣泛使用，有很多包含卡比沙明的復(fù)合制劑，包括固體緩釋藥物。然而，大多數(shù)這些老的藥物都沒有通過fdα嚴(yán)格的審批過程。隨著藥效研究實施的開展，除了兩種速釋劑型外，fdα去除了所有沒有通過審批的藥物，馬來酸卡比沙敏則“給得益于速釋劑型的病人和醫(yī)生創(chuàng)造了選擇的空間”。
現(xiàn)階段，制備α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇的方法主要以2-溴吡啶為原料，用對氯苯甲醛、鎂屑、2-氯丙烷等，在溶劑中通過格式交換反應(yīng)制備α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇。該合成方法的文獻(xiàn)摩爾收率只有60％，且成本昂貴，不適于大批量生產(chǎn)。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
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本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種收率高、成本低廉、工藝條件穩(wěn)定、操作簡單、適用于規(guī)模化生產(chǎn)的制備α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇的方法。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下的技術(shù)方案來實現(xiàn)：
一種制備α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇的方法，以2-氰基吡啶為起始原料，先與對氯溴苯的格氏試劑經(jīng)格氏反應(yīng)生成α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲酮，再與硼氫化鈉經(jīng)還原反應(yīng)得到α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇。
具體制備步驟如下：
(1)格氏反應(yīng)：氮氣保護(hù)下，先將對氯溴苯、鎂屑和四氫呋喃加熱反應(yīng)生成格氏試劑，再降溫滴加2-氰基吡啶，反應(yīng)結(jié)束后降溫，并加水淬滅反應(yīng)，調(diào)節(jié)ph值至5，分液得有機(jī)相，然后加乙酸乙酯提取反應(yīng)產(chǎn)物，濃縮溶劑后用石油醚析晶得到產(chǎn)物粗品，粗品經(jīng)石油醚和乙酸乙酯重結(jié)晶得到α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲酮純品；
(2)還原反應(yīng)：先加入α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲酮和反應(yīng)溶劑，降溫加入硼氫化鈉，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液濃縮至干，并加水?dāng)嚢?，抽濾得產(chǎn)物粗品，再加乙酸乙酯和活性炭脫色，最后經(jīng)石油醚和乙酸乙酯重結(jié)晶得到α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇。
所述步驟(1)中格式試劑制備溫度55～65℃，格氏反應(yīng)溫度-10～0℃。
所述步驟(2)中反應(yīng)溶劑為95％乙醇溶液，反應(yīng)溫度0～10℃，活性炭為772型活性炭。
本發(fā)明的有益效果是：
(1)所述合成方法不涉及高溫高壓反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，工藝安全穩(wěn)定，通過析晶和重結(jié)晶操作即可純化產(chǎn)物，適于工業(yè)化生產(chǎn)；
(2)所述合成方法所用原料對生產(chǎn)設(shè)備無腐蝕性，且所用溶劑均可經(jīng)回收后重復(fù)利用，符合綠色化學(xué)的理念，降低了環(huán)境污染的危害，并且節(jié)約了生產(chǎn)成本；
(3)通過所述合成方法制備的產(chǎn)物α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇純度與收率均較高，總摩爾收率達(dá)到70％以上，純度達(dá)到99％以上。
具體實施方式：
為了使本發(fā)明實現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達(dá)成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具體實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
實施例1
10l玻璃反應(yīng)器配機(jī)械攪拌，溫度計，氮氣保護(hù)下，先用鎂屑、對氯苯甲醛和四氫呋喃加熱反應(yīng)生成格式液，再降溫滴加2-氰基吡啶，反應(yīng)至無原料2-氰基吡啶剩余，降溫進(jìn)行后處理，加水淬滅，調(diào)ph值至5左右，分液得有機(jī)相，加乙酸乙酯提取反應(yīng)產(chǎn)物，濃縮溶劑后用石油醚析晶得到第一步產(chǎn)物粗品，用石油醚和乙酸乙酯純化得到純品第一步產(chǎn)物。先加入第一步產(chǎn)物和95％乙醇，降溫加入硼氫化鈉，反應(yīng)至無原料進(jìn)行后處理，將體系濃縮至干，加水?dāng)嚢?，抽濾得粗品，后加乙酸乙酯和活性炭脫色，用石油醚和乙酸乙酯純化得到純品產(chǎn)物α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇，總摩爾收率為70％，純度99.5％。
實施例2
10l玻璃反應(yīng)器配機(jī)械攪拌，溫度計，氮氣保護(hù)下，先用鎂屑、對氯苯甲醛和四氫呋喃加熱反應(yīng)生成格式液，再降溫滴加2-氰基吡啶，反應(yīng)至無原料2-氰基吡啶剩余，降溫進(jìn)行后處理，加水淬滅，調(diào)ph值至5左右，分液得有機(jī)相，加乙酸乙酯提取反應(yīng)產(chǎn)物，濃縮溶劑后用石油醚析晶得到第一步產(chǎn)物粗品，用石油醚和乙酸乙酯純化得到純品第一步產(chǎn)物。先加入第一步產(chǎn)物和95％乙醇，降溫加入硼氫化鈉，反應(yīng)至無原料進(jìn)行后處理，將體系濃縮至干，加水?dāng)嚢?，抽濾得粗品，后加乙酸乙酯和活性炭脫色，用石油醚和乙酸乙酯純化得到純品產(chǎn)物α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇，總摩爾收率為72％，純度99.6％。
實施例3
10l玻璃反應(yīng)器配機(jī)械攪拌，溫度計，氮氣保護(hù)下，先用鎂屑、對氯苯甲醛和四氫呋喃加熱反應(yīng)生成格式液，再降溫滴加2-氰基吡啶，反應(yīng)至無原料2-氰基吡啶剩余，降溫進(jìn)行后處理，加水淬滅，調(diào)ph值至5左右，分液得有機(jī)相，加乙酸乙酯提取反應(yīng)產(chǎn)物，濃縮溶劑后用石油醚析晶得到第一步產(chǎn)物粗品，用石油醚和乙酸乙酯純化得到純品第一步產(chǎn)物。先加入第一步產(chǎn)物和95％乙醇，降溫加入硼氫化鈉，反應(yīng)至無原料進(jìn)行后處理，將體系濃縮至干，加水?dāng)嚢瑁闉V得粗品，后加乙酸乙酯和活性炭脫色，用石油醚和乙酸乙酯純化得到純品產(chǎn)物α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇，總摩爾收率為70％，純度99.6％。
實施例4
10l玻璃反應(yīng)器配機(jī)械攪拌，溫度計，氮氣保護(hù)下，先用鎂屑、對氯苯甲醛和四氫呋喃加熱反應(yīng)生成格式液，再降溫滴加2-氰基吡啶，反應(yīng)至無原料2-氰基吡啶剩余，降溫進(jìn)行后處理，加水淬滅，調(diào)ph值至5左右，分液得有機(jī)相，加乙酸乙酯提取反應(yīng)產(chǎn)物，濃縮溶劑后用石油醚析晶得到第一步產(chǎn)物粗品，用石油醚和乙酸乙酯純化得到純品第一步產(chǎn)物。先加入第一步產(chǎn)物和95％乙醇，降溫加入硼氫化鈉，反應(yīng)至無原料進(jìn)行后處理，將體系濃縮至干，加水?dāng)嚢?，抽濾得粗品，后加乙酸乙酯和活性炭脫色，用石油醚和乙酸乙酯純化得到純品產(chǎn)物α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇，總摩爾收率為75％，純度99.5％。
以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。