本發(fā)明屬于肝素鈉提純加工領(lǐng)域，具體涉及一種提高肝素鈉純度的方法。
背景技術(shù)：
肝素鈉自1916年首次發(fā)現(xiàn)肝素鈉以來(lái)，其在醫(yī)藥方面作為抗凝試劑和抗栓試劑的應(yīng)用越來(lái)越受到人們的關(guān)注。此外肝素鈉還具有抗炎、抗過(guò)敏、抗病毒、抗癌、調(diào)血脂等多種生物學(xué)功能。
肝素鈉是世界上迄今為止已知的分子結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的化合物，短期內(nèi)無(wú)法人工化學(xué)合成，目前只有來(lái)源于豬小腸粘膜的肝素鈉能夠用于臨床治療。由于含有大量雜質(zhì)蛋白、雜質(zhì)核酸、微生物等雜質(zhì)，需經(jīng)過(guò)物理和化學(xué)提取分離過(guò)程，定向獲取天然結(jié)構(gòu)基團(tuán)完整的肝素鈉，從而制成肝素鈉原料藥。肝素鈉原料藥是標(biāo)準(zhǔn)肝素鈉制劑的唯一有效成分和低分子肝素鈉原料的生產(chǎn)起點(diǎn)，目前肝素鈉制劑只有按照注射給藥方式用于臨床，這使得肝素鈉原料藥需要有很高的純度，方可保證制劑的用藥安全。但采用傳統(tǒng)工藝所生產(chǎn)的肝素鈉鈉原料藥生產(chǎn)成人體注射用肝素鈉鈉注射液(終端滅菌產(chǎn)品)在控制項(xiàng)目可見(jiàn)異物(有肉眼可見(jiàn)的小白點(diǎn))總異常超標(biāo)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種確保肝素鈉注射液無(wú)可見(jiàn)異物的提高肝素鈉純度的方法。
本發(fā)明所述的提高肝素鈉純度的方法，包括：溶解，將肝素鈉攪拌溶解，控制溶液濃度(w/v)為15％-17％；升降溫，將所得的肝素鈉溶液ph調(diào)節(jié)至9，控制溫度為85℃，保溫2h，然后在45min內(nèi)將肝素鈉溶液溫度升至96℃，保溫38min，最后在36min內(nèi)將肝素鈉溶液溫度降至45℃，停止攪拌，靜置3.5h；過(guò)濾，將步驟的溶液利用微孔過(guò)濾器過(guò)濾，收集濾液；沉淀，向所得的濾液中加入氯化鈉，攪拌至溶解，然后加入藥用乙醇進(jìn)行沉淀，沉淀靜置4h；二次溶解，將所得沉淀物溶解，控制溶液濃度(w/v)為16％-17％；氧化，將所得的肝素鈉溶液的ph調(diào)節(jié)至11，控制溫度為30-36℃，向肝素鈉溶液中加入0.008倍體積的過(guò)氧化氫，氧化11h；二次過(guò)濾，將所得的溶液利用微孔過(guò)濾器過(guò)濾，收集濾液；二次沉淀，將所得的濾液的ph調(diào)節(jié)至10，向?yàn)V液中加入氯化鈉，攪拌至溶解，然后加入藥用乙醇進(jìn)行沉淀，沉淀靜置4h；凍干，將所得沉淀溶解，控制溶液濃度(w/v)為16％-25％，調(diào)節(jié)溶液ph為7，再利用微孔過(guò)濾器過(guò)濾，最后將濾液凍干；所述過(guò)氧化氫分三次加入，每次加入1/3的量，每次間隔30min；所述過(guò)氧化氫為原濃度為30％的過(guò)氧化氫，加水稀釋，過(guò)氧化氫與水的體積比為1:3；所述微孔過(guò)濾器的孔徑為0.22μm；沉淀靜置3h；氧化時(shí)間為8h；所述氯化鈉為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1％的氯化鈉。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提高肝素鈉純度的方法，通過(guò)控制料液的濃度、酸堿度、升降溫的速度和過(guò)濾器的孔徑，再經(jīng)過(guò)氧化、沉淀等步驟，去除肝素鈉中隱藏雜質(zhì)，從而提高肝素鈉的純度，確保肝素鈉注射液無(wú)可見(jiàn)異物。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
對(duì)450g肝素鈉原料(質(zhì)量符合cp2010的規(guī)定，但該批原料灌裝的肝素鈉鈉注射液2ml5000單位，可見(jiàn)異物有小白點(diǎn)，檢出不合格)進(jìn)行純度處理。
設(shè)備儀器：燒杯(5000ml1個(gè)；250ml2個(gè))、量筒(250ml1個(gè)；1000ml1個(gè))、玻璃棒2個(gè)、水浴鍋2個(gè)、溫度計(jì)、0.22μm囊式過(guò)濾器(pall)、蠕動(dòng)泵、凍干機(jī)。
初始物料：450g肝素鈉原料(質(zhì)量符合cp2010的規(guī)定，但該批原料灌裝的肝素鈉鈉注射液2ml5000單位，可見(jiàn)異物有小白點(diǎn)，檢出不合格)。
初始物料性狀：凍干粉狀。
具體操作如下：溶解，將肝素鈉攪拌溶解，控制溶液濃度(w/v)為15％-17％；升降溫，將所得的肝素鈉溶液ph調(diào)節(jié)至9，控制溫度為85℃，保溫2h，然后在45min內(nèi)將肝素鈉溶液溫度升至96℃，保溫38min，最后在36min內(nèi)將肝素鈉溶液溫度降至45℃，停止攪拌，靜置3.5h；過(guò)濾，將步驟的溶液利用微孔過(guò)濾器過(guò)濾，收集濾液；沉淀，向所得的濾液中加入氯化鈉，攪拌至溶解，然后加入藥用乙醇進(jìn)行沉淀，沉淀靜置4h；二次溶解，將所得沉淀物溶解，控制溶液濃度(w/v)為16％-17％；氧化，將所得的肝素鈉溶液的ph調(diào)節(jié)至11，控制溫度為30-36℃，向肝素鈉溶液中加入0.008倍體積的過(guò)氧化氫，氧化11h；二次過(guò)濾，將所得的溶液利用微孔過(guò)濾器過(guò)濾，收集濾液；二次沉淀，將所得的濾液的ph調(diào)節(jié)至10，向?yàn)V液中加入氯化鈉，攪拌至溶解，然后加入藥用乙醇進(jìn)行沉淀，沉淀靜置4h；凍干，將所得沉淀溶解，控制溶液濃度(w/v)為16％-25％，調(diào)節(jié)溶液ph為7，再利用微孔過(guò)濾器過(guò)濾，最后將濾液凍干；所述過(guò)氧化氫分三次加入，每次加入1/3的量，每次間隔30min；所述過(guò)氧化氫為原濃度為30％的過(guò)氧化氫，加水稀釋，過(guò)氧化氫與水的體積比為1:3；所述微孔過(guò)濾器的孔徑為0.22μm；沉淀靜置3h；氧化時(shí)間為8h；所述氯化鈉為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1％的氯化鈉。
經(jīng)檢測(cè)，實(shí)施例所制備的肝素鈉凍干粉經(jīng)檢測(cè)，符合cp2010質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，利用其進(jìn)行生產(chǎn)的肝素鈉注射液，經(jīng)檢測(cè)無(wú)可見(jiàn)異物。
以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非是對(duì)本發(fā)明作其它形式的限制，任何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述揭示的技術(shù)內(nèi)容加以變更或改型為等同變化的等效實(shí)施例。但是凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與改型，仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護(hù)范圍。