本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及r-氨磺必利藥用鹽、制備方法、晶型及其用途。

背景技術(shù)：

氨磺必利，英文名：amisulpride，化學名：4-氨基-n-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-5-(乙基磺?；?-2-甲氧基苯甲酰胺。是由法國賽諾菲圣德拉堡公司（sanofi-synthelabo）開發(fā)的針對陰性癥狀具有顯著優(yōu)點的新型非經(jīng)典抗精神病藥物，1986年在葡萄牙首次上市，1997年1月在美國上市，2001年在中國上市，目前國內(nèi)市場需求較廣，具有十分深遠的經(jīng)濟和社會意義，但是與傳統(tǒng)抗精神病藥物相比，氨磺必利具有誘發(fā)體重增加，糖尿病和錐體外系副作用的低風險。目前，氨磺必利臨床用藥形式為消旋體給藥。

研究表明，s-氨磺必利是外消旋氨磺必利的活性異構(gòu)體形式，其效力比外消旋形式多兩倍，并且在與多巴胺d2和多巴胺d3受體結(jié)合的能力比r-氨磺必利大19至38倍。由于r-氨磺必利對多巴胺d2和多巴胺d3受體的親和力弱，因此r-氨磺必利被認為無抗精神病活性。目前針對于r-氨磺必利的研究很少，現(xiàn)有技術(shù)中并未開展r-氨磺必利藥用鹽的研究。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供r-氨磺必利藥用鹽，同時提供要用鹽的制備方法以及晶型和r-氨磺必利藥用鹽在制備治療糖尿病的藥物中的用途。

為解決上述問題，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明一方面提供了式1所示的r-氨磺必利的藥用鹽：

1

其中：n為1/2或1；x為酸根，所述的酸根為選自鹽酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、甲酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸或檸檬酸的酸根。

優(yōu)選的，酸根選自酒石酸、鹽酸、硫酸或富馬酸。

優(yōu)選的，酸根選自l-酒石酸、鹽酸或硫酸。

本發(fā)明另一方面提供式1所示的制備方法，具體包括如下步驟：

(1)以2-氨甲基-n-乙基吡咯烷為原料，采用l-酒石酸拆分，得到(r)-2-氨甲基-n-乙基吡咯烷；

(2)阿米酸在氯甲酸異丙酯、三乙胺催化下直接與步驟(1)得到的(r)-2-氨甲基-n-乙基吡咯烷縮合，得到r-氨磺必利；

(3)將步驟(2)得到的r-氨磺必利和酸反應(yīng)得到式1。

合成路線見式i：

優(yōu)選地，所述步驟(1)具體為：以2-氨甲基-n-乙基吡咯烷為原料，加入l-酒石酸，在溫度25~30℃的條件下反應(yīng)1~3小時，然后加入naoh，水解得到。

優(yōu)選地，l-酒石酸和2-氨甲基-n-乙基吡咯烷的摩爾比為0.5~1.3：1。

優(yōu)選地，l-酒石酸和2-氨甲基-n-乙基吡咯烷的摩爾比為0.6~0.9:1

優(yōu)選地，在加入naoh之前用甲醇重結(jié)晶。

優(yōu)選地，所述l-酒石酸與甲醇的體積質(zhì)量比為1：5~1：7，析晶溫度為10~15℃，析晶時間為1~2小時。

優(yōu)選地，所述氫氧化鈉的質(zhì)量百分數(shù)為25~40%，水解溫度為25~30℃，氫氧化鈉與2-氨甲基-n-乙基吡咯烷的體積質(zhì)量比為1：0.5~0.9。

優(yōu)選地，水解時間為1~3小時。

優(yōu)選地，所述步驟(2)中阿米酸、三乙胺、氯甲酸異丙酯和r-2-氨甲基-n-乙基吡咯烷的摩爾比為1:1.0~2.0:1.2~1.6:1.1~1.7。

優(yōu)選地，所述步驟(2)中阿米酸、三乙胺、氯甲酸異丙酯和r-2-氨甲基-n-乙基吡咯烷的摩爾比為1:1.27~1.8:1.34~1.5:1.30~1.5。

優(yōu)選地，所述步驟(2)中反應(yīng)溫度為10~15℃，反應(yīng)時間為0.5~1小時，再移至室溫攪拌1~3小時。

優(yōu)選地，所述步驟(3)為r-氨磺必利和酸在有機溶劑中反應(yīng)，降溫攪拌析晶，得到r-氨磺必利的藥用鹽。

優(yōu)選地，所述步驟(3)中所述r-氨磺必利和酸的摩爾比為1:1~1.5。

優(yōu)選地，所述有機溶劑選自甲醇/乙醚的混合溶劑、甲醇/丙酮混合溶劑或甲醇。

優(yōu)選地，所述步驟(3)中析晶溫度為0~5℃，析晶時間為3~5小時。

優(yōu)選地，所述步驟(3)中析晶溫度為-10~-20℃，析晶時間為0.5~1.5小時。

本發(fā)明再一方面提供式1所示的藥用鹽的結(jié)晶或無定型形態(tài)。

優(yōu)選地，式1所示的藥用鹽的結(jié)晶或無定型形態(tài)選自：

r-氨磺必利-l-酒石酸鹽的晶體形態(tài)a；

r-氨磺必利鹽酸鹽的無定型形態(tài)；

r-氨磺必利硫酸鹽的無定型形態(tài)。

所述的r-氨磺必利l-酒石酸鹽的晶體形態(tài)a，使用cu-ka輻射、以以2θ表示的x射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：10.25±0.2、12.69±0.2、13.70±0.2、13.95±0.2、15.49±0.2、15.84±0.2、16.06±0.2、16.32±0.2、19.13±0.2、19.36±0.2、21.42±0.2、22.08±0.2、22.48±0.2；優(yōu)選的，以度2θ表示的x射線粉末衍射圖譜在以下位置具有特征峰：10.25±0.2、12.69±0.2、13.70±0.2、13.95±0.2、15.49±0.2、15.84±0.2、16.06±0.2、16.32±0.2、17.11±0.2、17.54±0.2、17.77±0.2、19.13±0.2、19.36±0.2、21.42±0.2、22.08±0.2、22.48±0.2、23.07±0.2、24.36±0.2、25.22±0.2、26.92±0.2。

所述的r-氨磺必利-l-酒石酸鹽的晶體形態(tài)a的粉末x射線衍射圖譜如附圖1所示。

所述的r-氨磺必利鹽酸鹽的無定型形態(tài)的粉末x射線衍射圖譜如附圖2所示。

所述的r-氨磺必利硫酸鹽的無定型形態(tài)的粉末x射線衍射圖譜如附圖3所示。

所述的r-氨磺必利藥用鹽的結(jié)晶或無定型的制備方法如下：將r-氨磺必利藥用鹽加入到甲醇中，經(jīng)升溫溶解，熱過濾，降溫析晶，保溫攪拌，過濾，干燥而得，所述r-氨磺必利藥用鹽和甲醇的體積質(zhì)量比為1g:4-6ml。

所述的升溫溶解系加熱到55~60℃溶解。

所述的保溫攪拌系10~15℃攪拌1.5-2.5h。

本發(fā)明最后一方面提供式1所示的藥用鹽在制備治療糖尿病的藥物中的用途。

所述的式1所示的藥用鹽在制備治療糖尿病的藥物中的用途是將其作為活性成分，加上藥學上可以接收的輔料或輔助性成分制備成制劑。

本發(fā)明化合物或藥物組合物的施用方式?jīng)]有特別限制，代表性的施用方式包括但不局限于：口服、腸胃外給藥或局部給藥。用于口服給藥時，包括并不局限于膠囊劑、片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。用于腸胃外給藥時，包括但不局限于注射溶液、分散液或粉末。用于局部給藥時，包括并不局限于膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。

采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于：

本發(fā)明所供的r-氨磺必利的藥用鹽可以顯著降低血糖，對治療糖尿病有較好的療效。

本發(fā)明的r-氨磺必利藥用鹽的制備方法解決了r-氨磺必利-藥用鹽的制備過程中，避免使用大量昂貴的手型試劑，具有操作簡單、安全性高、產(chǎn)品質(zhì)量好、光學純度高、成本低等優(yōu)勢，便于規(guī)?；a(chǎn)。

本發(fā)明所提供的r-氨磺必利藥用鹽的晶形或無定型形態(tài)具備性質(zhì)穩(wěn)定，溶解性好的特點，可方便于制藥中各種劑型的應(yīng)用。

附圖說明

附圖1為r-氨磺必利-l-酒石酸鹽的晶體形態(tài)a的粉末x射線衍射圖譜；

附圖2為r-氨磺必利鹽酸鹽的無定型形態(tài)的粉末x射線衍射圖譜；

附圖3為r-氨磺必利硫酸鹽的無定型形態(tài)的粉末x射線衍射圖譜；

附圖4為r,s-氨磺必利光學純度測定高效液相色譜圖；

附圖5為s-氨磺必利-d-酒石酸鹽光學純度測定高效液相色譜圖；

附圖6為r-氨磺必利-l-酒石酸鹽光學純度測定高效液相色譜圖。

具體實施方式

為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面結(jié)合具體實施例對發(fā)明進行清楚、完整的描述。

實施例1r-2-氨甲基-n-乙基吡咯烷-l-酒石酸鹽的合成

將l-酒石酸45.6g加入蒸餾水60ml中，攪拌至其完全溶解，緩慢滴加滴加2-氨甲基-n-乙基吡咯烷30g，滴加過程中保持溫度25℃~30℃之間，加畢室溫攪拌1h，然后向反應(yīng)瓶中加入260ml甲醇，在12±2℃攪拌2h，過濾，濾餅用20ml甲醇洗滌一次。過濾，將濾餅加入到190ml75%甲醇中，加熱至澄清，自然降溫至20±2℃，攪拌1h，抽濾，并用15ml甲醇淋洗，干燥得無色固體。

將r-2-氨甲基-n-乙基吡咯烷-l-酒石酸鹽11g溶于60ml的蒸餾水中，滴加30%的氫氧化鈉溶液36g，滴畢，在20±2℃攪拌1h，用二氯甲烷（30ml×3）萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸至干。

實施例2r-氨磺必利的合成

將阿米酸10g和三乙胺4.96g溶于50ml丙酮中，降溫至5℃，緩慢滴加氯甲酸異丙酯5.6g，滴畢，保溫攪拌0.5h，然后緩慢滴加實施例1制備的r-2-氨甲基-n-乙基吡咯烷6.42g的丙酮溶液25ml，滴畢，在12℃攪拌0.5h，再移至室溫攪拌1h。旋蒸，加入水并用二氯甲烷（25ml×3）萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸至干，得到黃棕色油狀物。

實施例3r-氨磺必利馬來酸的合成

將實施例2制備的r-氨磺必利10g和35ml的甲醇，加熱使其溶解，加入馬來酸4.06g的甲醇溶液15ml，在45℃攪拌5h，降溫至3℃攪拌3h，析出大量晶體，抽濾，干燥，即得產(chǎn)物10.9g收率83%，光學純度ee%=100%。

實施例4r-氨磺必利l-酒石酸的合成

500ml反應(yīng)瓶加入實施例2制備的r-氨磺必利（50g，0.135mol）和190ml甲醇，升溫攪拌，控溫40~50℃滴加l-酒石酸（21.3g，0.142mol）和90ml甲醇的混合液，滴加完畢，保溫攪拌2h，降溫至-10~-20℃攪拌1h，過濾，少量冷甲醇洗滌濾餅，45℃鼓風干燥，即得產(chǎn)物61.11g收率87%，光學純度ee%=100%。

實施例5r-氨磺必利鹽酸鹽的合成

50ml反應(yīng)瓶加入實施例2制備的r-氨磺必利（5g，0.0135mol）用2ml甲醇溶解10ml的乙醚稀釋，室溫攪拌，控溫滴加2g飽和氯化氫乙醚溶液和10ml乙醚的混合液，滴加完畢，保溫攪拌2h，降溫至-10~-20℃攪拌1h，過濾，少量冷乙醚洗滌濾餅，45℃鼓風干燥，即得產(chǎn)物4.12g收率75%，光學純度ee%=100%。

實施例6r-氨磺必利硫酸鹽的合成

50ml反應(yīng)瓶加入實施例2制備的r-氨磺必利（5g，0.0135mol）用2ml甲醇10ml的乙醚稀釋，0~5℃攪拌，控溫滴加9g15%硫酸乙醚醚溶液和5ml的乙醚混合液，滴加完畢，保溫攪拌2h，降溫至-10~-20℃攪拌1h，過濾，少量冷乙醚洗滌濾餅，45℃鼓風干燥，即得產(chǎn)物5.43g收率86%，光學純度ee%=100%。

實施例7r-氨磺必利-l-酒石酸鹽的晶體形態(tài)a

將實施例4得到的r-氨磺必利l-酒石酸鹽10g，加入50ml甲醇中，升溫至55~60℃，固體溶解，過濾，濾液降溫析晶，10~15℃攪拌2h，過濾，甲醇洗滌濾餅，45℃鼓風干燥，得r-氨磺必利-l-酒石酸鹽9.23g收率92.3%。

將得到的r-氨磺必利硫酸鹽使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射圖譜，如附圖1所示。

實施例8r-氨磺必利鹽酸鹽的無定型形態(tài)

將實施例5得到的r-氨磺必利鹽酸鹽1g，加入5ml甲醇中，升溫至55~60℃，固體溶解，過濾，濾液降溫析晶，10~15℃攪拌2h，過濾，甲醇洗滌濾餅，45℃鼓風干燥，得r-氨磺必利鹽酸鹽0.8g收率80%。

將得到的r-氨磺必利鹽酸鹽使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射圖譜，如附圖2所示。

實施例9r-氨磺必利硫酸鹽的無定型形態(tài)

將實施例6得到的r-氨磺必利硫酸鹽1g，加入5ml甲醇中，升溫至55~60℃，固體溶解，過濾，濾液降溫析晶，10~15℃攪拌2h，過濾，甲醇洗滌濾餅，45℃鼓風干燥，得r-氨磺必利硫酸鹽0.65g收率65%。

將得到的r-氨磺必利硫酸鹽使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射圖譜，如附圖2所示。

測試例1光學純度測定

儀器：高效液相色譜儀

試劑和溶劑：二乙胺ar，色譜正己烷，色譜乙醇

色譜條件：

色譜柱：chiralpakad-h（250mm×4.6mm,5um）

檢測波長：224nm

流速：0.6ml/min

柱溫：23℃

流動相配制：正己烷溶液（取0.05ml的二乙胺加到650ml的正己烷溶液中去）-乙醇（65:35:0.05）。

r,s-氨磺必利對照品溶液：精密稱取r,s-氨磺必利10mg樣品置于10ml的容量瓶中，乙醇溶解，乙醇定容，作為儲備液，取儲備液2ml于10ml的容量瓶中，定容，配制成200μg/ml的供試品溶液。

s-氨磺必利-d-酒石酸鹽對照品溶液：稱取10mg樣品置于10ml的容量瓶中，乙醇溶解，乙醇定容，作為儲備液。取儲備液2ml于10ml的容量瓶中，定容，配制成200μg/ml的供試品溶液。

實施例4制備的r-氨磺必利-l-酒石酸供試品溶液：稱取10mg樣品置于10ml的容量瓶中，乙醇溶解，乙醇定容，作為儲備液。取儲備液2ml于10ml的容量瓶中，定容，配制成200μg/ml的供試品溶液。

采用如上測定條件和儀器對r,s-氨磺必利對照品溶液進行測定分析，保留時間和光學純度分析，其圖譜見附圖4。

采用如上測定條件和儀器對s-氨磺必利-d-酒石酸鹽對照品溶液進行測定分析，保留時間和光學純度分析，其圖譜見附圖5。

采用如上測定條件和儀器對r-氨磺必利-l-酒石酸供試品溶液進行測定分析，保留時間和光學純度分析，其圖譜見附圖6，按面積歸一化法計算樣品的光學純度為100%。

r,s-氨磺必利達到了基線分離，分離度大于1.5，與s-氨磺必利-d-酒石酸鹽對照品色譜圖對比，確定rt=8.237為s構(gòu)型，rt=9.471為r構(gòu)型。

測試例2r-氨磺必利-l-酒石酸的穩(wěn)定性研究

1、光照實驗

取實施例4得到的固體r-氨磺必利-l-酒石酸和實施例7制備的r-氨磺必利-l-酒石酸晶體形態(tài)a適量平鋪于培養(yǎng)皿中（約2mm厚度），置于4500lx±500lx強光照射條件下放置10天，于第5天、10天取樣檢測，利用高效液相檢測含量和光學純度。

表1光照實驗結(jié)果

2、高溫實驗

取實施例4得到的固體r-氨磺必利-l-酒石酸和實施例7制備的r-氨磺必利-l-酒石酸晶體形態(tài)a適量平鋪于培養(yǎng)皿中（約2mm厚度），置于60℃恒溫箱中放置10天，于第5天、10天取樣檢測，利用高效液相檢測含量和光學純度。

表2高溫實驗結(jié)果

3、高濕實驗

取實施例4得到的固體r-氨磺必利-l-酒石酸和實施例7制備的r-氨磺必利-l-酒石酸晶體形態(tài)a適量平鋪于培養(yǎng)皿中（約2mm厚度），置于室溫25℃±2℃、相對濕度rh90±5%的條件下放置10天，于第5天、10天取樣檢測，利用高效液相檢測含量和光學純度。

表3高濕實驗結(jié)果

4、加速實驗

取實施例4得到的固體r-氨磺必利-l-酒石酸和實施例7制備的r-氨磺必利-l-酒石酸晶體形態(tài)a適量，放置在40℃、75％r.h條件下放置6個月，于第1、2、3、6月末取樣檢測，利用高效液相檢測含量和光學純度。

表4加速實驗結(jié)果

由述實驗數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明的r-氨磺必利-l-酒石酸晶體形態(tài)a在光照、高溫、高濕及加速實驗條件下穩(wěn)定性優(yōu)于實施例4結(jié)晶穩(wěn)定性。

測試例3r-氨磺必利-l-酒石酸的溶解度

根據(jù)中國藥典2005年版二部凡例七(2)規(guī)定測定r-氨磺必利-l-酒石酸晶體形態(tài)a在水中的溶解度大于實施例4得到的r-氨磺必利-l-酒石酸。

測試例4r-氨磺必利鹽酸鹽的穩(wěn)定性研究

1、光照實驗

取實施例5得到的固體r-氨磺必利鹽酸鹽和實施例8制備的r-氨磺必利鹽酸鹽的無定型形態(tài)適量平鋪于培養(yǎng)皿中（約2mm厚度），置于4500lx±500lx強光照射條件下放置10天，于第5天、10天取樣檢測，利用高效液相檢測含量和光學純度。

表5光照實驗結(jié)果

2、高溫實驗

取實施例5得到的固體r-氨磺必利鹽酸鹽和實施例8制備的r-氨磺必利鹽酸鹽的無定型形態(tài)適量平鋪于培養(yǎng)皿中（約2mm厚度），置于60℃恒溫箱中放置10天，于第5天、10天取樣檢測，利用高效液相檢測含量和光學純度。

表6高溫實驗結(jié)果

3、高濕實驗

取實施例5得到的固體r-氨磺必利鹽酸鹽和實施例8制備的r-氨磺必利鹽酸鹽的無定型形態(tài)適量平鋪于培養(yǎng)皿中（約2mm厚度），置于室溫25℃±2℃、相對濕度rh90±5%的條件下放置10天，于第5天、10天取樣檢測，利用高效液相檢測含量和光學純度。

表7高濕實驗結(jié)果

4、加速實驗

取實施例5得到的固體r-氨磺必利鹽酸鹽和實施例8制備的r-氨磺必利鹽酸鹽的無定型形態(tài)適量，放置在40℃、75％r.h條件下放置6個月，于第1、2、3、6月末取樣檢測，利用高效液相檢測含量和光學純度。

表8加速實驗結(jié)果

由述實驗數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明制備的r-氨磺必利鹽酸鹽的無定型形態(tài)在光照、高溫、高濕及加速實驗條件下穩(wěn)定性優(yōu)于實施例5結(jié)晶穩(wěn)定性。

測試例5r-氨磺必利鹽酸鹽的溶解度

根據(jù)中國藥典2005年版二部凡例七(2)規(guī)定測定r-氨磺必利鹽酸鹽無定型形態(tài)在水中的溶解度大于實施例5得到的r-氨磺必利鹽酸鹽。

測試例6r-氨磺必利硫酸鹽的穩(wěn)定性研究

1、光照實驗

取實施例6得到的固體r-氨磺必利硫酸鹽和實施例9制備的r-氨磺必利硫酸鹽的無定型形態(tài)適量平鋪于培養(yǎng)皿中（約2mm厚度），置于4500lx±500lx強光照射條件下放置10天，于第5天、10天取樣檢測，利用高效液相檢測含量和光學純度。

表9光照實驗結(jié)果

2、高溫實驗

取實施例6得到的固體r-氨磺必利硫酸鹽和實施例9制備的r-氨磺必利硫酸鹽的無定型形態(tài)適量平鋪于培養(yǎng)皿中（約2mm厚度），置于60℃恒溫箱中放置10天，于第5天、10天取樣檢測，利用高效液相檢測含量和光學純度。

表10高溫實驗結(jié)果

3、高濕實驗

取實施例6得到的固體r-氨磺必利硫酸鹽和實施例9制備的r-氨磺必利硫酸鹽的無定型形態(tài)適量平鋪于培養(yǎng)皿中（約2mm厚度），置于室溫25℃±2℃、相對濕度rh90±5%的條件下放置10天，于第5天、10天取樣檢測，利用高效液相檢測含量和光學純度。

表11高濕實驗結(jié)果

4、加速實驗

取實施例6得到的固體r-氨磺必利硫酸鹽和實施例9制備的r-氨磺必利硫酸鹽的無定型形態(tài)適量，放置在40℃、75％r.h條件下放置6個月，于第1、2、3、6月末取樣檢測，利用高效液相檢測含量和光學純度。

表12加速實驗結(jié)果

由述實驗數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明制備的r-氨磺必利硫酸鹽的無定型形態(tài)在光照、高溫、高濕及加速實驗條件下穩(wěn)定性優(yōu)于實施例6結(jié)晶穩(wěn)定性。

測試例7r-氨磺必利硫酸鹽的溶解度

根據(jù)中國藥典2005年版二部凡例七(2)規(guī)定測定r-氨磺必利硫酸鹽無定型形態(tài)在水中的溶解度大于實施例6得到的r-氨磺必利硫酸鹽。

測試例8正常小鼠口服糖耐量試驗

采用8周齡的昆明小鼠，雄性，隨機分為4組，每組10只，記錄體重。分別為空白對照組：給予1.5ml生理鹽水口服；受試組1：給予實施例4制備的r-氨磺必利-l-酒石酸鹽（3.0μmol/kg），用1.5ml生理鹽水溶解；受試組2：給予實施例5制備的r-氨磺必利鹽酸鹽（3.0μmol/kg），用1.5ml生理鹽水溶解口服；受試組3：給予實施例5制備的r-氨磺必利硫酸鹽（3.0μmol/kg），用1.5ml生理鹽水溶解口服。

實驗前小鼠禁食不禁水12小時，各組均口服灌胃給藥，尾靜脈取血，測定血糖值(記為0min)。然后4組小鼠分別灌胃給予生理鹽水、r-氨磺必利l-酒石酸鹽、r-氨磺必利鹽酸鹽和r-氨磺必利硫酸鹽，30min后測定血糖值記為30min，然后立即按10ml/kg灌胃給予濃度為3g/10ml的葡萄糖溶液，并于15min后（記為45min），30min后（記為60min），45min后（記為75min），60min后（記為90min），120min后（記為150min）測定血糖值(mmol/l)。結(jié)果見表13。

表13血糖值變化

根據(jù)小鼠口服糖耐量試驗表明，受試組1-3的化合物均能夠明顯改善小鼠的糖耐量，表現(xiàn)出較顯著的降血糖作用。

后應(yīng)說明的是：以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對其限制；盡管參照前述實施例對本發(fā)明進行了詳細的說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當理解：其依然可以對前述實施例所記載的技術(shù)方案進行修改，或者對其中部分技術(shù)特征進行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明實施例技術(shù)方案的精神和范圍。