本發(fā)明屬于藥物制備領(lǐng)域,具體涉及5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的制備方法。
背景技術(shù):
5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉屬于鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥及抗驚厥藥物?!痘瘜W(xué)試劑》(2011,33(9),857~858)報(bào)道的論文“戊巴比妥鈉的合成工藝研究”,其合成方法是將4.4g(0.11mol)氫氧化鈉溶解于40ml無(wú)水乙醇中,過(guò)濾,除去不溶物,加入22.6g(0.1mol)戊巴比妥,加熱使其溶解,控制內(nèi)溫不超過(guò)50℃,溶液ph在9.0~9.5再加入活性炭脫色30min,濾除活性炭后,濾液減壓下濃縮乙醇,所得殘留物在攪拌下加入丙酮至無(wú)結(jié)晶析出,濾集固體,少量無(wú)水乙醇洗滌1次,無(wú)水乙醚洗滌1次,干燥得產(chǎn)物20.6g,收率83.0%,mp:126~128℃。而該方法所使用的氫氧化鈉首先溶解在無(wú)水乙醇中經(jīng)過(guò)濾再加入5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲經(jīng)加熱溶解、脫色、過(guò)濾、濃縮等操作步驟,最后再加入丙酮析晶、濾集固體,并用無(wú)水乙醇和無(wú)水乙醚分別洗滌,經(jīng)干燥得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉。
該方法的缺點(diǎn)是,工藝過(guò)程操作復(fù)雜,產(chǎn)品收率低,效率低,能耗高,并且使用的多種溶劑混合不易回收利用,并存在安全危險(xiǎn)性高,三廢多,成本高。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足,本發(fā)明的目的是提供一種制備5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的新工藝,該工藝穩(wěn)定,反應(yīng)條件易于控制,操作簡(jiǎn)單,能耗低、三廢少,所得產(chǎn)品質(zhì)量好(hplc純度>99.8%),收率高,生產(chǎn)成本低,更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的:
5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的制備方法,其特征在于:該方法包括兩個(gè)步驟:
a、5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲在丙酮溶液中與甲醇鈉的甲醇溶液作用制得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的濕品;
b、將上述得到5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的濕品經(jīng)真空干燥得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的成品。
具體操作工藝為:
將5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲溶解在丙酮中,經(jīng)過(guò)濾除去不溶物雜質(zhì),制得5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲的丙酮溶液。在攪拌下緩緩滴加經(jīng)過(guò)濾的甲醇鈉的甲醇溶液,經(jīng)結(jié)晶,過(guò)濾、洗滌、真空干燥制備5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的新工藝。其反應(yīng)如下:
其中,5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲與溶劑丙酮的質(zhì)量比=1:5~10;5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲與甲醇鈉甲醇溶液中甲醇鈉的摩爾比=1:1.05~1.1。反應(yīng)是在室溫下完成,滴加反應(yīng)時(shí)間為0.5~1小時(shí);降溫至0~5℃保溫結(jié)晶,時(shí)間為0.5~1小時(shí);經(jīng)過(guò)濾、洗滌得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的濕品。
所述甲醇鈉的甲醇溶液,是甲醇鈉含量為29%~31%(w/w)。
5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的濕品的干燥過(guò)程是在負(fù)壓下進(jìn)行,真空度≥-0.08mpa;溫度40~60℃,時(shí)間為3~5小時(shí)。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)具有如下優(yōu)點(diǎn):該工藝穩(wěn)定,操作簡(jiǎn)單、生產(chǎn)周期短,產(chǎn)品質(zhì)量好,純度高,收率高,生產(chǎn)成本低,能耗低,母液回收循環(huán)利用,三廢少,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。
實(shí)施例1:
步驟a:將113.14g5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲溶解在565.7g丙酮中,過(guò)濾除去不溶物雜質(zhì)。將濾液轉(zhuǎn)移至2000ml反應(yīng)瓶中,攪拌下,在0.5小時(shí)內(nèi)將經(jīng)過(guò)濾的97.8g甲醇鈉(29%,w/w)的甲醇溶液緩緩的滴加到反應(yīng)瓶中,繼續(xù)攪拌反應(yīng)析晶0.5小時(shí),降溫至5℃,保溫結(jié)晶1小時(shí),過(guò)濾,洗滌、得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的濕品。
步驟b:將步驟a制得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的濕品加入到真空干燥器中,控制真空度≥-0.08mpa,升溫干燥,控制溫度40℃,真空干燥5小時(shí),得119.4g5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉成品,hplc純度99.87%,收率96.19%。
實(shí)施例2:
步驟a:將113.14g5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲溶解在1131g丙酮中,過(guò)濾除去不溶物雜質(zhì)。將濾液轉(zhuǎn)移至2000ml反應(yīng)瓶中,攪拌下,在1小時(shí)內(nèi)將經(jīng)過(guò)濾的95.8g甲醇鈉(31%,w/w)的甲醇溶液緩緩的滴加到反應(yīng)瓶中,繼續(xù)攪拌反應(yīng)析晶1小時(shí),降溫至0℃,保溫結(jié)晶0.5小時(shí),過(guò)濾,洗滌、得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的濕品。
步驟b:將步驟a制得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的濕品加入到真空干燥器中,控制真空度≥-0.08mpa,升溫干燥,控制溫度60℃,真空干燥3小時(shí),得121.6kg5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉成品,hplc純度99.80%,收率97.96%。
實(shí)施例3:
步驟a:將113.14g5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲溶解在848g丙酮中,過(guò)濾除去不溶物雜質(zhì)。將濾液轉(zhuǎn)移至2000ml反應(yīng)瓶中,攪拌下,在1小時(shí)內(nèi)將經(jīng)過(guò)濾的97.2g甲醇鈉(30%,w/w)的甲醇溶液緩緩的滴加到反應(yīng)瓶中,繼續(xù)攪拌反應(yīng)析晶0.5小時(shí),降溫至3℃,保溫結(jié)晶1小時(shí),過(guò)濾,洗滌、得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的濕品。
步驟b:將步驟a制得5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉的濕品加入到真空干燥器中,控制真空度≥-0.08mpa,升溫干燥,控制溫度50℃,真空干燥4小時(shí),得120.9kg5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸鈉成品,hplc純度99.13%,收率97.4%。