本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，涉及一種鹽酸達(dá)克羅寧的合成方法，具體說(shuō)該方法是以對(duì)羥基苯乙酮和正溴丁烷為原料經(jīng)醚化、mannich反應(yīng)得到鹽酸達(dá)克羅寧粗品，然后經(jīng)精制得到純品鹽酸達(dá)克羅寧，是合成路線短、操作簡(jiǎn)單、適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸達(dá)克羅寧(dycloninehydrochloride)，化學(xué)名為4-丁氧基-3-哌啶基苯丙酮鹽酸鹽，是一種臨床上常用的局部麻醉劑，對(duì)黏膜穿透力強(qiáng)，具有起效快、持續(xù)時(shí)間久和不良反應(yīng)低以及安全性高等特點(diǎn)，在臨床上用于局部潤(rùn)滑麻醉，同時(shí)，亦有報(bào)道可用于治療男性早泄。臨床上常用的劑型有軟膏劑、含漱劑等。
目前鹽酸達(dá)克羅寧的合成方法主要有以下兩種：
(一)以苯酚為原料，在堿性條件與正溴丁烷進(jìn)行醚化反應(yīng)合成苯丁醚，然后與乙酸酐在lewis酸催化下合成對(duì)丁氧基苯乙酮，最后與哌啶鹽酸鹽經(jīng)縮合反應(yīng)得到鹽酸達(dá)克羅寧。此路線經(jīng)三步反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)路線較長(zhǎng)，三步反應(yīng)收率僅為44.2％。
(二)以對(duì)羥基苯乙酮和正溴丁烷為原料堿性條件醚化反應(yīng)合成對(duì)丁氧基苯乙酮，然后在氯化氫-異丙醇體系中與37％甲醛水溶液、哌啶經(jīng)mannich反應(yīng)得到目標(biāo)化合物鹽酸達(dá)克羅寧。此路線反應(yīng)步驟較少，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，但第一步反應(yīng)在實(shí)際操作過(guò)程中，因正溴丁烷難溶于水，整個(gè)體系屬于兩相反應(yīng)，導(dǎo)致對(duì)羥基苯乙酮轉(zhuǎn)化率較低，第二步反應(yīng)中需要重新制備氯化氫異丙醇的醇溶液，增加了操作工藝而且導(dǎo)致溶劑無(wú)法回收利用，生產(chǎn)成本較大。
因此，需要一種合適的鹽酸達(dá)克羅寧的生產(chǎn)工藝，使得合成路線較少，操作工藝簡(jiǎn)單，“三廢”較少的清潔生產(chǎn)工藝。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明是針對(duì)上述存在的問(wèn)題提供一種鹽酸達(dá)克羅寧的合成方法。
本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
一種鹽酸達(dá)克羅寧的合成方法，該方法以對(duì)羥基苯乙酮和正溴丁烷為原料，在堿性體系、相轉(zhuǎn)移催化劑催化作用下醚化反應(yīng)合成4-正丁氧基苯乙酮，然后再與多聚甲醛、哌啶鹽酸鹽進(jìn)行mannich反應(yīng)得到鹽酸達(dá)克羅寧粗品，將得到的粗品在溶劑中加熱溶解后加入活性炭脫色、過(guò)濾、干燥得純品鹽酸達(dá)克羅寧。
本發(fā)明技術(shù)方案中：對(duì)羥基苯乙酮和正溴丁烷的摩爾比為1：1～1.5。
本發(fā)明技術(shù)方案中：醚化反應(yīng)的溫度為25～120℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為50～90℃。
本發(fā)明技術(shù)方案中：醚化反應(yīng)的時(shí)間為2-10h，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為4～8h。
本發(fā)明技術(shù)方案中：堿性體系所選取的堿為碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉和碳酸鈉中的至少一種。
本發(fā)明技術(shù)方案中：相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨、聚乙二醇和18-冠-6中的至少一種。
本發(fā)明技術(shù)方案中：mannich反應(yīng)的時(shí)間為4～8h；mannich反應(yīng)的溫度為40～90℃。
本發(fā)明技術(shù)方案中：mannich反應(yīng)選取催化劑為濃鹽酸、對(duì)甲苯磺酸和固體酸amberylst-15中的至少一種。
本發(fā)明技術(shù)方案中：加熱溶解所選取的溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、水中的一種或幾種。
有益效果：
本法具有反應(yīng)條件溫和，操作安全、反應(yīng)步驟少，后處理方便，產(chǎn)品收率高達(dá)85％，經(jīng)過(guò)精制后純度可達(dá)99.5％以上。是一種操作簡(jiǎn)單安全、成本低、易于工業(yè)化生產(chǎn)的有效方法。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。
實(shí)施例1
稱(chēng)取對(duì)羥基苯乙酮(136.2g，1.0mol，1.0eq)、水(680ml)、芐基三乙基氯化銨(13.9g，0.05mol，0.05eq)加入到2l的四口燒瓶中，攪拌溶解澄清，加入naoh(72g，1.8mol，1.8eq)，攪拌完全溶解，然后升溫至70℃下緩慢加入正溴丁烷(178.1g，1.3mol，1.3eq)，滴加1h，然后保溫反應(yīng)6h，tlc監(jiān)控原料消失(vpe/ea＝15：1)，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，靜置分液，水相采用乙酸乙酯(200ml*2)、合并有機(jī)相，經(jīng)稀鹽酸洗至中性、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，常壓回收溶劑，減壓蒸餾收集無(wú)色透明液體4-正丁氧基苯乙酮176g，收率為91.5％。
將4-正丁氧基苯乙酮(154g，0.8mol，1.0eq)、哌啶鹽酸鹽(146g，1.2mol，1.5eq)溶解在500ml乙醇中，然后加入多聚甲醛(48g)，攪拌，升溫回流，然后緩慢加入濃鹽酸(20ml)，加入完畢，保溫回流6h，tlc監(jiān)控原料消失(vchcl3/meoh＝10：1)，停止反應(yīng)，冷卻至5℃，析出固體，過(guò)濾，即得鹽酸達(dá)克羅寧粗品221.5g，收率為85.0％，hplc純度93.7％。
將200g鹽酸達(dá)克羅寧粗產(chǎn)品加入500ml乙醇中，加熱完全溶解后，加活性炭脫色，回流30min，趁熱過(guò)濾，冷卻至0℃，過(guò)濾，50℃真空干燥，即得白色固體鹽酸達(dá)克羅寧精制品178g，收率為89％。測(cè)定m.p：176℃，純度99.7％。
實(shí)施例2
稱(chēng)取對(duì)羥基苯乙酮(204g，1.5mol，1.0eq)、水(900ml)、peg-2000(20g)加入到2l的四口燒瓶中，攪拌溶解澄清，加入naoh(96g，2.4mol，1.6eq)，攪拌完全溶解，然后升溫至50℃下緩慢加入正溴丁烷(247g，1.8mol，1.2eq)，滴加1h，然后保溫反應(yīng)8h，tlc監(jiān)控原料消失(vpe/ea＝15：1)，停止反應(yīng)，冷卻至室溫，靜置分液，水相采用乙酸乙酯(300ml*2)、合并有機(jī)相，經(jīng)稀鹽酸洗至中性、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，常壓回收溶劑，減壓蒸餾收集無(wú)色透明液體4-正丁氧基苯乙酮274g，收率為95.1％。
將4-正丁氧基苯乙酮(154g，0.8mol，1.0eq)、哌啶鹽酸鹽(146g，1.2mol，1.5eq)溶解在500ml乙醇中，然后加入多聚甲醛(48g)、amberylst-15(7.7g)，攪拌，升溫回流，保溫回流6h，tlc監(jiān)控原料消失(vchcl3/meoh＝10：1)，趁熱過(guò)濾除去催化劑amberylst-15，濾液冷卻至0℃，析出固體，過(guò)濾，即得鹽酸達(dá)克羅寧粗品245g，收率為94.0％，hplc純度為97.6％。
將200g鹽酸達(dá)克羅寧粗產(chǎn)品加入500ml乙醇中，加熱完全溶解后，加活性炭脫色，回流30min，趁熱過(guò)濾，冷卻至0℃，過(guò)濾，50℃真空干燥，即得白色固體鹽酸達(dá)克羅寧精制品178g，收率為89％。測(cè)定m.p：176℃，純度99.7％。