本發(fā)明涉及到2-氯-6-溴-3-吡啶甲醛的合成。
背景技術(shù)：
2-氯-6-溴-3-吡啶甲醛（cas：1125410-08-3）作為醫(yī)藥中間體，在制藥行業(yè)中得到廣泛應用。但是迄今為止關(guān)于其合成方法未見公開報道。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種2-氯-6-溴-3-吡啶甲醛的合成方法，主要解決現(xiàn)在未見其有效合成方法的技術(shù)問題。
本發(fā)明技術(shù)方案為：一種2-氯-6-溴-3-吡啶甲醛的合成方法，其特征是包括下步驟：第一步，2-氯煙酸乙酯在三氟乙酸中和過氧化氫反應，攪拌過夜，得到化合物1；第二步，化合物1在乙腈中和三溴氧磷反應，室溫攪拌過夜，得到化合物2，產(chǎn)品在石油醚中重結(jié)晶純化；第三步，在二氯甲烷中，化合物2和二異丁基氫化鋁反應，脂基被還原成羥基，室溫時鹽酸溶液淬滅反應，生成化合物3，產(chǎn)品無需純化，直接用于下一步反應；第四步，二氯甲烷作為溶劑，化合物3和戴斯-馬丁氧化劑反應，室溫攪拌過夜，羥基被氧化成醛基，生成化合物4，產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜分離。
合成線路如下：
第一步反應溫度60-80℃，優(yōu)選70℃；第三步反應時間為2-4小時，優(yōu)選3小時，第三步反應溫度-60--90℃，優(yōu)選-75℃。
本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明合成方法設(shè)計的合成線路簡單；在整個合成過程中，原料便宜，中間體和目標產(chǎn)物純化簡單。
具體實施方式
實施例1：
步驟1：
向三口燒瓶中加入2-氯煙酸乙酯（50.0g,269.4mmol），三氟乙酸（500ml）；在70℃中加入過氧化氫水溶液（30%,90ml,808.2mmol）。反應液70℃攪拌過夜。冷卻至室溫，減壓蒸餾除去三氟乙酸，殘留物用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)ph至7-8，用水（60ml）稀釋。用乙酸乙酯（70mlx3）萃取，有機相合并，用飽和食鹽水（70ml）洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。濾液旋干，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜分離（石油醚：乙酸乙酯體積比=50:1），得到淡黃色固體，化合物1（21.0g,104.2mmol,39%）。lc-ms(esi):m/z201.94[m+h]+；
步驟2：
向三口燒瓶中加入化合物1（21.0g,104.2mmol），三溴氧磷（35.0g,125.0mmol）和乙腈（400ml）；反應液室溫攪拌過夜。旋干得到粗產(chǎn)物，在石油醚（50ml）中室溫下重結(jié)晶得到白色固體，化合物2（20.0g,76.0mmol,73%）。1hnmr(400mhz,dmso-d6):8.19(d,j=8.0hz,1h),7.86(d,j=8.0hz,1h),4.35(q,j=7.2hz,2h),1.32(t,j=6.8hz,3h)ppm.lc-ms(esi):m/z263.93[m+h]+；
步驟3：
向三口燒瓶中加入化合物2（2.0g,7.6mmol）和二氯甲烷（40ml）；室溫滴加二異丁基氫化鋁甲苯溶液（1.5m,15ml,22.8mmol），反應液-75℃攪拌3小時。反應液升至室溫，加入1n鹽酸溶液（20ml），二氯甲烷萃?。?0mlx3）；有機相合并，用飽和食鹽水（100ml）洗滌，硫酸鈉干燥，過濾。濾液旋干得到白色固體，化合物3（5.1g,38.6mmol,80%），產(chǎn)物直接用于下一步反應。lc-ms(esi):m/z221.82[m+h]+.
步驟4：
向三口燒瓶中加入化合物3（7.6mmol,fromlaststep）和二氯甲烷（46ml）；加入戴斯-馬丁氧化劑（8.8g,20.8mmol），反應液室溫攪拌過夜。溶劑旋干，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜分離（石油醚：乙酸乙酯體積比=30:1），得到白色固體，化合物4（1.1g,5.0mmol,79%）。1hnmr(400mhz,cdcl3):10.39(s,1h),8.06(d,j=8.0hz,1h),7.61(d,j=8.0hz,1h)ppm.13cnmr(100mhz,cdcl3):δc188.2,152.8,146.3,139.5,128.1,127.9ppm.gc-ms:m/z219[m]+。
實施例2：第一步反應溫度60℃；第三步反應時間為4小時，第三步反應溫度-60℃；其余同實施例1。
實施例3：第一步反應溫度80℃；第三步反應時間為2小時，第三步反應溫度-90℃；其余同實施例1。