本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域和藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種沙庫(kù)比曲鈉鹽的新晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
：沙庫(kù)比曲，英文通用名：sacubitril，又名ahu377，化學(xué)名：(2r，4s)-5-聯(lián)苯-4-基-4-(3-羧基-丙?；被?-2-甲基-戊酸乙酯，結(jié)構(gòu)如式ⅰ所示，是一種腦啡膚酶抑制劑。專利us5217996a最早公開(kāi)了沙庫(kù)比曲及其鈉鹽的制備方法(結(jié)構(gòu)如式ⅱ所示)，但未公開(kāi)沙庫(kù)比曲鈉鹽的晶型、吸濕性等具體的理化數(shù)據(jù)。專利wo2016074651報(bào)道了沙庫(kù)比曲鈉鹽的無(wú)定形晶型的制備方法，但未報(bào)道沙庫(kù)比曲鈉鹽的其他晶型及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；專利wo2017009784報(bào)道了沙庫(kù)比曲鈉鹽的一種晶型及其制備方法和tga、dsc數(shù)據(jù)，但未報(bào)道其穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，也與本專利的晶型不同；專利cn105837464報(bào)道了沙庫(kù)比曲鈉鹽的四種晶型和一種無(wú)定形，但無(wú)tga和dsc數(shù)據(jù)，且含有15％以下的水(未說(shuō)明是游離水還是結(jié)晶水)，與本專利的晶型及含水量不同。本專利發(fā)明的沙庫(kù)比曲鈉鹽新晶型，我們命名為晶型i，相比于其它鈉鹽晶型，由于本身含有0.5個(gè)結(jié)晶水，其本身結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，放置在空氣中不易吸濕，易于保存。在實(shí)際生產(chǎn)制備過(guò)程中沙庫(kù)比曲通常以粘稠油狀物出現(xiàn)，其鈣鹽經(jīng)發(fā)明人深入研究發(fā)現(xiàn)在后續(xù)制備lcz696成品的過(guò)程中易引入相關(guān)無(wú)機(jī)雜質(zhì)，且通過(guò)鈣鹽來(lái)制備lcz696的工藝過(guò)程繁瑣，而沙庫(kù)比曲鈉鹽為松散粉末狀固體，通過(guò)一種新的制備方法，不僅解決了沙庫(kù)比曲作為油狀物不易定量和儲(chǔ)存等問(wèn)題，同時(shí)也簡(jiǎn)化了制備lcz696的工藝過(guò)程。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的一個(gè)目的是基于沙庫(kù)比曲為油狀物難以儲(chǔ)存、運(yùn)輸、含量低和稱量不易等現(xiàn)有工藝存在的問(wèn)題，為了改善沙庫(kù)比曲的理化性質(zhì)和有效含量，發(fā)明人在深入研究的基礎(chǔ)上制備得到了一種沙庫(kù)比曲鈉鹽新晶型i，通過(guò)將沙庫(kù)比曲制備成鈉鹽來(lái)使沙庫(kù)比曲的性質(zhì)往適合工業(yè)化的方向改善。本發(fā)明沙庫(kù)比曲鈉鹽結(jié)構(gòu)式如下相比于其它鈉鹽晶型，由于本身含有0.5個(gè)結(jié)晶水，其本身結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，放置在空氣中不易吸濕，易于保存。本發(fā)明提供一種(2r，4s)-5-聯(lián)苯-4-基-4-(3-羧基-丙?；被?-2-甲基-戊酸乙酯鈉鹽的晶型i，其x射線粉末衍射圖包括位于10.50±0.2°,10.90±0.2°，19.34±0.2°，19.78±0.2°和21.42±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。本發(fā)明提供一種(2r，4s)-5-聯(lián)苯-4-基-4-(3-羧基-丙?；被?-2-甲基-戊酸乙酯鈉鹽的晶型i，其x射線粉末衍射圖還包括位于11.20±0.2°,16.84±0.2°,20.80±0.2°,26.96±0.2°和27.26±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。作為更近一步優(yōu)選的方案，其最優(yōu)x射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表1所示：表1鈉鹽xrpd相關(guān)數(shù)據(jù)本發(fā)明提供一種(2r，4s)-5-聯(lián)苯-4-基-4-(3-羧基-丙?；被?-2-甲基-戊酸乙酯鈉鹽的晶型i，其熱重分析和差示掃描量熱法分析,該晶型含有2.06％的水，而鈉鹽含半個(gè)結(jié)晶水的理論含水量為2.04％，實(shí)測(cè)含水量與理論含水量十分接近，且根據(jù)譜圖可知在40℃和90℃之間重量開(kāi)始緩慢下降，減壓干燥過(guò)夜后，延續(xù)干燥20小時(shí)，重量保持不變，說(shuō)明水份以結(jié)晶水的形式存在，可判斷鈉鹽含0.5個(gè)結(jié)晶水，即半結(jié)晶水鈉鹽。本發(fā)明提供一種(2r，4s)-5-聯(lián)苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯鈉鹽的晶型i，其差示掃描量熱法測(cè)得的熱分析圖分別在47℃有弱而寬的吸熱峰，在95℃左右有一個(gè)強(qiáng)吸熱峰，在131℃左右有一個(gè)弱吸熱峰，在154℃左右有一個(gè)中等的吸熱峰。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種高純度的(2r，4s)-5-聯(lián)苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯鈉鹽的制備方法，包括1)將ahu377游離酸溶解在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中，加入堿溶液使其溶液的ph值達(dá)到6.0-9.0；2)濃縮步驟1)的混合液，至析出白色固體；3)加入步驟1)所述的有機(jī)溶劑，常溫下打漿混勻；4)分離步驟3)中的固體，一定溫度下進(jìn)行干燥，得到沙庫(kù)比曲鈉鹽。ahu377游離酸與有機(jī)溶劑的摩爾體積比為2mmol：6-12ml；作為進(jìn)一步優(yōu)選的方案，步驟1)中所述的適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑選自c2-c4羧酸酯類單一溶劑。作為更進(jìn)一步優(yōu)選的方案，所述的c2-c4羧酸酯類包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、異丁酸異丁酯。作為進(jìn)一步優(yōu)選的方案，步驟1)中所述的堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉。作為進(jìn)一步優(yōu)選的方案，步驟3)中所述的溶劑與步驟1)所述的溶劑為相同溶劑，且體積也相等。作為進(jìn)一步優(yōu)選的方案，步驟4)中所述的一定溫度為20-100℃。作為更進(jìn)一步優(yōu)選的方案，所述的溫度在40-60℃。本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明提供一種高純度沙庫(kù)比曲半結(jié)晶水鈉鹽的新晶型i及其制備方法，改善了沙庫(kù)比曲理化性質(zhì)和工藝條件，由于采用單一溶劑，制備方法簡(jiǎn)單，晶型易于控制，穩(wěn)定性良好，純度高，同時(shí)也為下步制備lcz696簡(jiǎn)化了工藝。沙庫(kù)比曲半結(jié)晶水鈉鹽的新晶型i，在50％rh濕度的條件下放置10天吸濕0.1％，在50％rh以下的濕度中可長(zhǎng)期保存；在高溫(60±5℃)條件下放置10天，其hplc幾乎未變化，有較好的高溫穩(wěn)定性。附圖說(shuō)明圖1為沙庫(kù)比曲半結(jié)晶水鈉鹽晶型i的x射線粉末衍射圖(xrpd圖)；圖2為沙庫(kù)比曲半結(jié)晶水鈉鹽晶型i的熱重分析圖(dsc-tga圖)；圖3為沙庫(kù)比曲半結(jié)晶水鈉鹽晶型i的差示掃描量熱分析圖(dsc圖)；圖4為按照專利cn105837464實(shí)施例3制備的沙庫(kù)比曲鈉鹽晶型b的x射線粉末衍射圖(xrpd圖)。具體實(shí)施方式為了便于對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步了解，下面提供實(shí)施例對(duì)其做了更詳細(xì)的說(shuō)明。這些實(shí)施例僅供敘述而并非用來(lái)限制本發(fā)明的范圍或?qū)嵤┰瓌t。本發(fā)明原料ahu377游離酸是根據(jù)專利us5217996提供的制備方法得到的油狀物，本發(fā)明的實(shí)施例所得到的晶型的數(shù)據(jù)已列入表1中。實(shí)施例1稱取82.2g(0.2mol)ahu377游離酸置于3000ml圓底燒瓶中，加入800ml乙酸乙酯，攪拌溶清，然后滴加30％氫氧化鈉水溶液使反應(yīng)液的ph＝6.0-9.0，室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，然后濃縮至析出固體，再加入800ml乙酸乙酯攪拌2小時(shí)，然后過(guò)濾，濾餅50℃真空干燥16h，得到ahu377鈉鹽，其x射線粉末衍射圖如圖1所示。用熱重分析儀(tga，型號(hào)sdtq600)測(cè)量ahu377鈉鹽晶型i熱失重情況。測(cè)量條件為從室溫加熱到360℃，升溫速率為10℃每分鐘，加熱在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行，氮?dú)饬髁繛?0ml每分鐘。ahu377鈉鹽晶型i的tga圖如圖2所示。在100℃以內(nèi)緩慢失重2.060％。圖3為差示掃描量熱分析圖(dsc圖)。實(shí)施例2稱取41.1g(0.1mol)ahu377游離酸置于2000ml圓底燒瓶中，加入400ml乙酸異丙酯，攪拌溶清，然后滴加10％碳酸鈉水溶液使反應(yīng)液的ph＝6.0-9.0，室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，然后濃縮至析出固體，再加入400ml乙酸異丙酯攪拌2小時(shí)，然后過(guò)濾，濾餅,55℃真空干燥16h，得到ahu377鈉鹽，其x射線粉末衍射圖如圖1一致。實(shí)施例3稱取41.1g(0.1mol)ahu377游離酸置于2000ml圓底燒瓶中，加入400ml乙酸丁酯，攪拌溶清，然后滴加10％碳酸氫鈉水溶液使反應(yīng)液的ph＝6.0-9.0，室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，然后濃縮至析出固體，再加入400ml乙酸丁酯攪拌2小時(shí)，然后過(guò)濾，濾餅55℃真空干燥16h，得到ahu377鈉鹽，其x射線粉末衍射圖如圖1一致。實(shí)施例4稱取41.1g(0.1mol)ahu377游離酸置于2000ml圓底燒瓶中，加入400ml異丁酸異丁酯，攪拌溶清，然后滴加醋酸鈉水溶液使反應(yīng)液的ph＝6.0-9.0，室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，然后濃縮至析出固體，再加入400ml異丁酸異丁酯攪拌2小時(shí)，然后過(guò)濾，濾餅60℃真空干燥16h，得到ahu377鈉鹽，其x射線粉末衍射圖如圖1一致。實(shí)施例5根據(jù)專利cn105837464實(shí)施例3提供的制備方法得到的對(duì)比沙庫(kù)比曲鈉鹽晶型b，其x射線粉末衍射圖如圖4所示。實(shí)施例6吸濕性研究按實(shí)施例1方法制備的沙庫(kù)比曲鈉鹽，用于下述的吸濕性研究，取1g沙庫(kù)比曲鈉鹽，分別放置在30±5％rh、50±5％rh、70±5％rh和90±5％rh濕度中，控制溫度25℃，放置數(shù)天后，測(cè)其重量變化(見(jiàn)表2)，研究其吸濕性。按實(shí)施例5方法制備的對(duì)比沙庫(kù)比曲鈉鹽，用于下述的吸濕性研究，取1g對(duì)比沙庫(kù)比曲鈉鹽，分別放置在30±5％rh、50±5％rh、70±5％rh和90±5％rh濕度中，控制溫度25℃，放置數(shù)天后，測(cè)其重量變化(見(jiàn)表3)，研究其吸濕性。表2晶型i鈉鹽吸濕性試驗(yàn)相對(duì)濕度0天3天5天7天10天30±5％rh1.000g1.001g1.002g1.005g1.006g50±5％rh1.000g1.001g1.002g1.001g1.004g70±5％rh1.000g1.108g1.131g1.182g1.192g90±5％rh1.000g1.114g1.229g1.232g1.238g表3對(duì)比b晶型鈉鹽吸濕性試驗(yàn)相對(duì)濕度0天3天5天7天10天30±5％rh1.000g1.002g1.002g1.003g1.003g50±5％rh1.000g1.012g1.023g1.035g1.040g70±5％rh1.000g1.152g1.214g1.341g1.347g90±5％rh1.000g1.131g1.405g1.413g1.427g通過(guò)表2和表3的研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的鈉鹽相比市場(chǎng)化的b晶型，在吸濕性方面更加穩(wěn)定，因而更有商業(yè)前景。最后，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發(fā)明的若干個(gè)具體實(shí)施例。顯然，本發(fā)明不限于以上實(shí)施例，還可以有許多變形。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能從本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容直接導(dǎo)出或聯(lián)想到的所有變形，均應(yīng)認(rèn)為是本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁(yè)12