本發(fā)明涉及一種依格列汀中間體的合成方法，屬于藥物合成
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：依格列汀(通用名：evogliptin，商品名為suganon)，化學(xué)名為:(r)-4-((r)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁?；?-3-(叔丁醇醚甲基)哌嗪-2-酮。依格列汀的分子量：401.42；cas登記號(hào)：1222102-29-5；結(jié)構(gòu)式為式1所示：式1依格列汀由韓國東亞制藥公司研發(fā)。2015年10月2日在韓國獲韓國食品藥品安全部（mfds）批準(zhǔn)的治療ⅱ型糖尿病的藥物，依格列汀是dpp-4抑制劑類藥物,用于治療2型糖尿病。劑量規(guī)格：依格列汀5mg／片?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)：1：lab.invest.,2016,96,5,p547-p560；非專利文獻(xiàn)2：bioorgmedchemlett,2011,21,12,p3809-p12；專利文獻(xiàn)：cn102883721a和cn103922971b?，F(xiàn)有技術(shù)中，依格列汀中間體的合成工藝，往往比較復(fù)雜，成本較高，而且還存在產(chǎn)品收率低和質(zhì)量差的缺陷，無法適合工業(yè)化大生產(chǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：發(fā)明目的：為了克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種依格列汀中間體的合成方法。技術(shù)方案：為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種式（1）化合物依格列汀中間體的合成方法，由式（2）和式（3）化合物作為起始原料，經(jīng)下列一系列反應(yīng)，最終制得式（1）化合物，即所述依格列汀中間體：。作為優(yōu)選，所述化合物（2）和化合物（3）經(jīng)鈀催化不對(duì)稱烯丙位取代反應(yīng)制得手性化合物（4）；手性化合物（4）經(jīng)硼氫化－氧化反應(yīng)制得化合物（5）；最后化合物（5）經(jīng)氧化反應(yīng)制得化合物（1），即所述依格列汀中間體。作為優(yōu)選，所述化合物（2）和化合物（3）得鈀催化不對(duì)稱烯丙位取代反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑選自無水四氫呋喃、無水乙醚、無水甲基叔丁基醚、無水二氯甲烷、無水甲苯、無水叔丁基醚、無水2-甲基四氫呋喃和無水乙腈中的一種或幾種；反應(yīng)的溫度為20℃～80℃；所述化合物（2）和化合物（3）的摩爾比為1:（1～2.0）；反應(yīng)的催化劑為：氯化鈀，雙(二亞芐基丙酮)鈀，四（三苯基膦）鈀，1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-基亞(1,4-萘苯醌)鈀二聚體，[1,3-雙（二苯膦基）丙烷]二氯化鈀，烯丙基氯化[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀，1,4-雙(二苯基膦丁烷)二氯化鈀，[1,3-雙(二苯基膦)丙烷]-雙(芐腈)-雙-四氟硼酸鈀(ii)和[1,1'-雙(二-苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(ii),二氯甲烷復(fù)合物(1:1)中的一種或者幾種；手性配體為：(s)-(-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯(lián)萘，(s)-聯(lián)萘(3,5-二甲苯基)膦和(s)-(-)-2,2-雙（二對(duì)甲苯基膦）-1,1-二聯(lián)萘中的一種或者幾種；催化劑與配體的摩爾比為1：1～1.2；催化劑與化合物（2）摩爾比為1：100～1000；反應(yīng)中所使用的堿選自碳酸鉀，碳酸氫鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鋰，lihmds，nahmds，khmds，碳酸銫，叔丁基醇鈉，叔丁基醇鉀，三乙胺，二異丙基乙胺，n,n-二甲基苯胺和1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯（dbu）中的一種或者幾種；作為優(yōu)選，所述化合物（4）的硼氫化－氧化反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑選自無水四氫呋喃、無水乙醚、無水甲基叔丁基醚、無水二氯甲烷、無水甲苯、無水叔丁基醚、無水2-甲基四氫呋喃和無水乙腈中的一種或幾種；反應(yīng)的溫度為-20℃～20℃；作為優(yōu)選，所述化合物（5）的氧化反應(yīng)中：反應(yīng)溶劑選自四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、丙酮、甲苯、叔丁基醚、2-甲基四氫呋喃和乙腈中的一種或者幾種；反應(yīng)溫度為20～80℃；有益效果：相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中依格列汀中間體合成步驟多，合成工藝復(fù)雜，本發(fā)明合成方法簡(jiǎn)單易行，成本較低，收率較高，產(chǎn)品質(zhì)量較好，適合大工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更進(jìn)一步的說明。本發(fā)明依格列汀中間體hplc的檢測(cè)純度的方法：試驗(yàn)儀器：agilent1100高效液相色譜儀（dad檢測(cè)器）。色譜條件：以ob-h(4.6×250mm，5μm)為色譜柱，流速：0.5ml/min。流動(dòng)相a：異丙醇；流動(dòng)相b：正庚烷按下表進(jìn)行線性梯度洗脫：時(shí)間(分鐘)流動(dòng)相a(%)流動(dòng)相b(%)019930595502575604555紫外檢測(cè)波長：210nm。實(shí)施例化合物（4）的制備在室溫條件下往50l反應(yīng)釜中加入反應(yīng)溶劑無水甲苯20l和2.44kg(10mol)化合物（2）和1.62kg(11mol)化合物（3），再加入催化劑四（三苯基膦）鈀116g（0.1mol）和手性配體(s)-(-)-2,2-雙（二對(duì)甲苯基膦）-1,1-二聯(lián)萘68g(0.1mol)，再緩慢加入1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯（dbu）1.67kg(11mol)，加完后升溫至50℃左右，tlc跟蹤反應(yīng)，18小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液加入到20l5%氯化銨水溶液中，分液，有機(jī)相減壓濃縮得化合物（4）粗品，粗品經(jīng)甲苯重結(jié)晶得精制品3.13kg（9.46mol），收率為94.6%。hplc檢測(cè)純度：97.9%（ee98.9%）。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.85(m,2h),7.78–7.56(m,2h),6.91(m,1h),6.68(m,1h),6.11–5.72(m,1h),5.31(m,1h),5.15(m,1h),4.92(m,1h),3.15(m,1h),2.62(m,1h).esi+[m+h]+=332.化合物（5）的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在－20℃左右條件下往50l反應(yīng)釜中加入反應(yīng)溶劑無水2-甲基四氫呋喃20l和2.98kg(9mol)化合物（4），再緩慢加入9-bbn（9-硼雙環(huán)(3,3,1)-壬烷）1.21kg（9.9mol），tlc跟蹤反應(yīng)，3小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)結(jié)束后加入雙氧水700g(30%),tlc跟蹤反應(yīng)，6小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液加入20l5%氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃?。?次，每次10l），分液，合并有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)減壓濃縮得化合物（5），化合物（5）直接用于下步反應(yīng)。esi+[m+h]+=350.化合物（1）的制備在室溫條件下往50l反應(yīng)釜中加入反應(yīng)溶劑丙酮20l和上述化合物（5）粗品，再緩慢加入jones試劑3.5l，tlc跟蹤反應(yīng)，2小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束，經(jīng)硅藻土過濾，再用乙酸乙酯萃取（2次，每次10l），合并有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)減壓濃縮得化合物（1）粗品，化合物（1）粗品經(jīng)甲醇／水重結(jié)晶得精制品2.87kg（7.92mol），收率為88%（2步）。hplc檢測(cè)純度：98.3%。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.94–7.58(m,4h),7.02–6.55(m,2h),4.66(m,1h),3.80–3.56(m,1h),3.26–2.99(m,2h),2.78–2.53(m,1h).esi+[m+h]+=364.以上所述僅為本發(fā)明的實(shí)施例，并非因此限制本發(fā)明的專利范圍，凡是利用本發(fā)明說明書內(nèi)容所作的等效結(jié)構(gòu)或等效流程變換，或直接或間接運(yùn)用在其它相關(guān)的
技術(shù)領(lǐng)域：
，均同理包括在本發(fā)明的專利保護(hù)范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁12