背景技術：

1、大麻素是在大麻屬大麻科開花植物例如普通大麻(cannabis?sativa)、印度大麻(cannabis?indica)和野生大麻(cannabis?ruderalis)中發(fā)現(xiàn)的萜烯酚，分為12類：大麻萜酚(cannabigerols,cbg)、大麻色原烯(cannabichromenes,cbc)、大麻二酚(cannabidiols,cbd)、脫氫大麻二酚(cannabinodiols,cbnd)、四氫大麻酚(tetrahydrocannabinols,thc)、大麻酚(cannabinols,cbn)、二羥基大麻酚(cannabitriols,cbt)、大麻艾爾松(cannabielsoins,cbe)、異大麻素(isocannabinoids)、大麻環(huán)酚(cannabicyclols,cbl)、cannabicitrans(cbt)和大麻二氫吡喃酮(cannabichromanones,cbcn)。

2、大麻提取物和濃縮物(油和樹脂，根據(jù)提取方法不同，其含有不同種類及含量的大麻素)已被應用于醫(yī)藥領域。一些大麻素，如(-)-反式大麻二酚(cbd)和(-)-δ9-反式四氫大麻酚(δ9-thc，dronabinol)，通過與內源性大麻素系統(tǒng)的大麻素受體cb1和cb2結合而顯示出不同的生理作用，也被用作調節(jié)食欲、疼痛、情緒和記憶(cb1)或影響免疫系統(tǒng)(cb2)的藥物。后一種大麻素的生物合成包括形成大麻二酚酸(cbda)，再被酶解脫羧為cbd或環(huán)化為四氫大麻酚酸(thca)。在提取過程中cbda和thca在高溫反應條件下會分別脫羧為cbd和thc。

3、大麻素的分離方法在本領域已知的。

4、formato等人.(molecules?25，2020，2638)綜述了(-)-大麻二酚酸的各個方面。cbda具有生物活性，是一種抗炎、止吐、抗驚厥和抗癌藥物。formato等人描述了一種從工業(yè)大麻品種的“花粉”或毛狀體中提取cbda和thca的方法，并通過制備薄層色譜法將cbda與thca區(qū)分開來，鑒定了分析量的cbda。然而，涂有二氧化硅的玻璃板上的一個單獨的點，對于研究量大的有機化合物，不是一種方便的方法。

5、目前，合成cbda的方法，包括從大麻生物質中純化cbda，仍然很復雜，并且不能達到所需的純度。

6、目前分離和純化大麻素的方法在很大程度上受已知事實的影響，即除cbd外，純大麻素通常是油性化合物，很難結晶。此外，在合成過程中以及通過生物生產可獲得的有價值的中間體，如thca和cbda，在暴露于提取、真空蒸餾所需的高溫期間，甚至在室溫下長期儲存期間，往往會分別脫羧為cbd和thc。

7、因此，需要進一步簡化現(xiàn)有工藝，改進現(xiàn)有技術，以保證化合物的完整性并獲得更高的化合物純度。

8、此外，還需要衍生和分離有價值的中間化合物，并提供新型大麻素衍生物，其可通過分離和純化技術獲得。

9、上述目的可通過本發(fā)明權利要求和以下描述的具體技術方案來實現(xiàn)。

技術實現(xiàn)思路

1、一方面，本發(fā)明提供了式i所示的化合物

2、

3、其中，r1為甲基-4-(丙-1-烯-2-基)-環(huán)己-1-烯-3-基(檸檬烯基)；

4、r2為乙酸酯基、丙酸酯基、丁酸酯基或oh；

5、r3為丙基、戊基或庚基；

6、r4為甲基、乙基或丙基；

7、r5為甲基、乙基或丙基，或

8、其中，r1為甲基-4-(2-丙基)-環(huán)己-1-烯-3-基或甲基-4-(-2-丙基)-環(huán)己-5-烯-3-基，r2為o，并且r1和r2一起形成環(huán)結構，且r2是內環(huán)原子，r3為丙基、戊基或庚基，r4為甲基、乙基或丙基，且r5為甲基、乙基或丙基，

9、或

10、其中，r1為甲基-4-(2-丙基)-環(huán)己-1-烯-3-基，r2為o，并且r1和r2一起形成環(huán)結構，其中r2是內環(huán)原子，r3為丙基、戊基或庚基，r4和r5不存在，即r4和r5連接成一個單鍵并且形成環(huán)結構。

11、因此，本發(fā)明提供了全新的大麻素酸衍生物的合成途徑，并進一步轉化為新的thc衍生物。

12、另一方面，本發(fā)明提供了合成和/或純化四氫大麻酚酸(thca)烷酸酯和/或大麻二酚酸(cbda)二烷酸酯，優(yōu)選四氫大麻酚酸(thca)乙酸酯和/或大麻二酚酸(cbda)二乙酸酯的方法，包括以下步驟：

13、-提供含有大麻酸混合物的植物粗提物，或提供cbda；

14、-將植物粗提物或cbda與?；瘎?，優(yōu)選乙?；瘎?，以及化學堿接觸和/或反應，以獲得thca烷酸酯和/或cbda二烷酸酯，優(yōu)選thca乙酸酯和/或cbda二乙酸酯；和

15、-分離所獲得的thca烷酸酯和/或cbda二烷酸酯、優(yōu)選thca乙酸酯和/或cba二乙酸酯，

16、其中，所述?；瘎┻x自c1-c10脂肪族或芳香族酸酐，優(yōu)選乙酸酐，

17、其中，所述化學堿優(yōu)選為叔胺，如吡啶或優(yōu)選三乙胺，

18、其中，通過結晶進行分離。

19、這種從植物粗提物中通過制備cbda和thca的衍生物分離cbda的化學方法簡單、有效，并且還允許從cbd的化學羧化產物的不同混合物中分離出cbda。

20、根據(jù)本發(fā)明的方法通過化學改性衍生物的簡單結晶來分離目的化合物，避免了耗時和費力的大麻酸色譜分離。

21、本發(fā)明提供的方法很有優(yōu)勢，因為它提供了純的結晶形式的thca乙酸酯和cbda二乙酸酯，區(qū)別于其他油性的難以結晶的大麻素。此外，該方法避免和/或解決了thca不穩(wěn)定且非常容易脫羧的問題。特別地，thca乙酸酯不能脫羧，而且比thca穩(wěn)定得多。

22、另一方面，本發(fā)明提供了式i所示的用于藥物的化合物。

23、大麻酸衍生物已顯示出廣泛的健康益處，和在醫(yī)學領域的應用，可用于治療人和/或動物的炎癥、惡心、抽搐甚至癌癥。

技術特征：

1.式i所示的化合物

2.根據(jù)權利要求1所述的式i所示的化合物

3.根據(jù)權利要求1或2所述的化合物，選自：

4.合成和/或純化四氫大麻酚酸(thca)烷酸酯和/或大麻二酚酸(cbda)二烷酸酯，優(yōu)選四氫大麻酚酸乙酸酯和/或大麻二酚酸二乙酸酯的方法，包括以下步驟：

5.根據(jù)權利要求4所述的方法，其特征是結晶在正戊烷或正己烷中進行。

6.根據(jù)權利要求4或5所述的方法，其特征是所述植物粗提物通過酶法提取。

7.根據(jù)權利要求4-6任一項所述的方法，其特征是進一步包括如下步驟：用烷基化試劑處理所獲得的cbda二乙酸酯，以獲得第一個cbda二乙酸酯衍生物，優(yōu)選式ii的cbda-二乙酸酯甲酯，所述烷基化試劑例如可以是c1-c10二烷基硫酸酯，優(yōu)選硫酸二甲酯，

8.根據(jù)權利要求7所述的方法，其特征是進一步包括如下步驟：脫除所述第一個cbda二乙酸酯衍生物的?；垣@得cbda單乙酸酯衍生物，優(yōu)選式iii的cbda-2-乙酸酯甲酯

9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其特征是進一步包括如下步驟：將所述cbda單乙酸酯衍生物轉化為thca單乙酸酯衍生物，優(yōu)選式iva的thca?2-乙酸酯甲酯

10.根據(jù)權利要求9所述的方法，其特征是進一步包括如下步驟：將所述thca?2-乙酸酯甲酯轉化為式v的thca碳酸酯，優(yōu)選通過thca中間體轉化

11.根據(jù)權利要求7-10任一項所述的方法，其特征是所獲得的衍生物的純度為至少70％，優(yōu)選90％，更優(yōu)選99％。

12.根據(jù)權利要求4至11任一項所述的方法，其特征是不存在蒸餾步驟和/或不存在層析步驟。

13.根據(jù)權利要求4至12任一項所述的方法，其特征是所述植物粗提物得自大麻科植物，所述大麻科植物優(yōu)選選自普通大麻、印度大麻和野生大麻。

14.權利要求1-3中任一項所述的用于藥物的化合物。

15.根據(jù)權利要求14所述的化合物，用于治療或預防大麻素受體相關的疾病，所述大麻素受體為cb1、cb2、5ht1a、5ht2a、gpr18、gpr55、gpr19、trpvl、tprv2、ppary或μ-opioid受體中的一種或多種。

16.根據(jù)權利要求14所述的化合物，用于治療與cox-2抑制有關或受益于cox-2抑制的病癥，其中所述化合物優(yōu)選為cbda-2-乙酸酯。

17.根據(jù)權利要求4至13任一項所述的方法，其特征是所述將植物粗提物與?；瘎┖突瘜W堿接觸和/或反應包括：在室溫下在合適的溶劑中振蕩溶解所述植物粗提物，在攪拌下逐滴添加所述?；瘎┎⑷軇囟缺３衷?0℃以下，并在室溫下進一步接觸和/或者反應1至4小時。

18.將cbd轉化為δ9-thc的方法，包括以下步驟：

19.合成大麻二酚酸(cbda)的方法，包括以下步驟：

20.根據(jù)權利要求19所述的方法，進一步包括如下步驟：

技術總結
本發(fā)明涉及一種合成和/或純化四氫大麻酚酸(THCA)烷酸酯和/或大麻二酚酸(CBDA)二烷酸酯的新方法。本發(fā)明還提供了具有式(I)所示結構的CBDA二烷酸酯和THCA烷酸酯的新衍生物。

技術研發(fā)人員：埃里克S·科世基
受保護的技術使用者：特雷斯科控股有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/10