本發(fā)明涉及一種具有優(yōu)異氧化應(yīng)激抑制活性的新型吡唑衍生物，更具體地，涉及一種由于優(yōu)異的氧化應(yīng)激抑制能力而顯示出預(yù)防、改善或治療各種相關(guān)疾病的能力的新型吡唑衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物、同位素變體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，制備它們的方法以及包含它們的藥物組合物。

背景技術(shù)：

1、氧化應(yīng)激是指體內(nèi)生物分子、細(xì)胞和組織中活性氧物質(zhì)或活性氮物質(zhì)的產(chǎn)生和抗氧化防御機(jī)制失衡，活性氧物質(zhì)或活性氮物質(zhì)的產(chǎn)生相對過量，在這種情況下通常導(dǎo)致細(xì)胞損傷和組織損傷的現(xiàn)象。

2、活性氧物質(zhì)(ros)統(tǒng)稱為由于氧及由其衍生的氧化合物的化學(xué)性質(zhì)而產(chǎn)生的氧自由基，例如超氧陰離子(o2-·)、過氧化氫(h2o2)、羥基(oh·)、烷氧基(ro·)、過氧基(roo·)等。

3、由于這些活性氧物質(zhì)在化學(xué)上非常不穩(wěn)定且具有高度活性，它們通過對體內(nèi)的生物分子、細(xì)胞、組織等造成廣泛的氧化損傷引起酶催化反應(yīng)、線粒體中的電子轉(zhuǎn)移、細(xì)胞信號傳導(dǎo)系統(tǒng)和基因表達(dá)、轉(zhuǎn)錄因子的激活和周圍的炎癥，并充當(dāng)組織纖維化的主要因素。這種氧化損傷會導(dǎo)致人體所有組織中的各種疾病。具體而言，已知其參與諸如皮膚、腎臟、心臟、關(guān)節(jié)、肺、腦、血管、腸道和眼部等組織中癌癥的發(fā)生以及所產(chǎn)生癌癥的進(jìn)展，并且已知其在包括心血管疾病、炎癥、纖維化疾病、糖尿病等的幾乎所有疾病中發(fā)揮重要作用

4、近年來，腫瘤微環(huán)境與癌細(xì)胞之間的相互作用在腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和抗腫瘤藥物耐藥性表達(dá)中起著重要作用，而在這種情況下，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(caf)起著重要作用。已知癌相關(guān)成纖維細(xì)胞被ros激活，促進(jìn)腫瘤免疫逃避，從而作用于腫瘤的惡性和轉(zhuǎn)移。因此，近年來，癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞正在成為癌癥治療的新靶標(biāo)。

5、據(jù)報(bào)道，在經(jīng)歷肝纖維化的患者的肝組織中，肝細(xì)胞中ros生成的增加是由tgf-β刺激引起的，從而增加膠原和αsma的表達(dá)，這對纖維化很重要。據(jù)報(bào)道，ros可加重特發(fā)性肺纖維化患者的肺組織中的肺纖維化。

6、腦是一個高度代謝的組織，因此非常容易受到氧化損傷。因此，已經(jīng)進(jìn)行了許多研究，以有效去除ros來治療各種神經(jīng)退行性疾病(帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥、缺血性和創(chuàng)傷性腦損傷等)，但沒有成功。最近，由于發(fā)現(xiàn)ros是這些腦疾病中的一個重要因素，因此報(bào)道了通過ros抑制來治療這些腦疾病的可能性。

7、瘢痕疙瘩是一種良性腫瘤疾病，其中皮膚結(jié)締組織在病理上增生，形成硬塊，表皮變薄、發(fā)亮、微紅。據(jù)報(bào)道，瘢痕疙瘩發(fā)生和惡化的原因之一是tgf-β刺激產(chǎn)生的ros過度表達(dá)結(jié)締組織生長因子(ctgf)。

8、在糖尿病情況下，如糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變等并發(fā)癥可能伴隨長期高血糖，已知ros在并發(fā)癥的發(fā)生中起重要作用。換言之，高血糖導(dǎo)致ros生成增加，此時(shí)產(chǎn)生的ros可以通過一系列包括腎細(xì)胞和視網(wǎng)膜細(xì)胞死亡的過程引起糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變。

9、此外，據(jù)報(bào)道，當(dāng)ctgf基因在眼睛視網(wǎng)膜中過度表達(dá)時(shí)，瘢痕疙瘩病會導(dǎo)致視網(wǎng)膜纖維化和黃斑變性等。

10、因此，本發(fā)明人重點(diǎn)研究了可通過使用抑制氧化應(yīng)激產(chǎn)生的分子機(jī)制開發(fā)由氧化應(yīng)激引起的癌癥、炎癥性疾病、纖維化疾病、神經(jīng)退行性疾病、肝臟疾病、皮膚病或視網(wǎng)膜疾病的治療劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的新型吡唑衍生物具有優(yōu)異的ros生成的抑制活性，并已證實(shí)其可用于治療與氧化應(yīng)激相關(guān)的各種疾病，從而完成本發(fā)明。

11、現(xiàn)有技術(shù)

12、專利文獻(xiàn)

13、(專利文獻(xiàn)1)wo?2016-207785

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、技術(shù)問題

2、本發(fā)明的一個目的是提供一種化學(xué)式i的吡唑基化合物，其光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、溶劑化物、同位素變體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽。

3、本發(fā)明的一個目的是提供一種藥物組合物，包含化學(xué)式i的化合物，或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、同位素變體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。

4、本發(fā)明的一個目的是提供一種使用化學(xué)式i的化合物，或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、同位素變體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽控制ros生成的方法。

5、本發(fā)明的一個目的是提供一種通過向受試者給藥化學(xué)式i的化合物，或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、同位素變體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽來預(yù)防、改善或治療氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的方法。

6、本發(fā)明的一個目的是提供一種制備化學(xué)式i的化合物，或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、同位素變體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽的方法。

7、本發(fā)明的一個目的是提供化學(xué)式i的化合物，其溶劑化物、立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防、改善或治療氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的藥物組合物中的用途。

8、技術(shù)方案

9、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，作為本發(fā)明的一個方面，可以提供一種新型吡唑衍生物，即以下化學(xué)式1表示的化合物，或其立體異構(gòu)體、溶劑化物、同位素變體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽。

10、[化學(xué)式1]

11、

12、在上式中，a、b和r的定義如下。

13、作為本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供了由化學(xué)式1表示的化合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，用于預(yù)防、改善或治療氧化應(yīng)激相關(guān)疾病。

14、作為本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供了一種用于治療氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的藥物組合物，其包含作為活性成分的由化學(xué)式1表示的化合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽和可接受的載體。

15、此外，本發(fā)明提供了一種治療氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的方法，包括向需要治療的受試者給藥有效劑量的由化學(xué)式1表示的化合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽。

16、此外，本發(fā)明提供了由化學(xué)式i表示的化合物、其溶劑化物、立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的藥物組合物中的用途。

17、有益效果

18、本發(fā)明的新型吡唑衍生物和包含該新型吡唑衍生物的藥物組合物為氧化應(yīng)激相關(guān)疾病提供了優(yōu)異的療效。

19、此外，新型吡唑衍生物有效抑制各種細(xì)胞中的氧化應(yīng)激和αsma的產(chǎn)生，尤其具有有效改善由氧化應(yīng)激引起的癌癥、炎癥性疾病、纖維疾病、神經(jīng)退行性疾病、肝病、皮膚病或視網(wǎng)膜疾病等的作用。

技術(shù)特征：

1.一種以下化學(xué)式i的化合物，或其立體異構(gòu)體、其溶劑化物、其同位素變體、其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、其溶劑化物、其同位素變體、其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、其溶劑化物、其同位素變體、其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、其溶劑化物、其同位素變體、其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、其溶劑化物、其同位素變體、其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、其溶劑化物、其同位素變體、其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、其溶劑化物、其同位素變體、其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、其溶劑化物、其同位素變體、其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、其溶劑化物、其同位素變體、其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，

11.一種用于預(yù)防、改善或治療氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的藥物組合物，包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。

12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，

13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，

14.一種用于預(yù)防、改善或治療氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的方法，包括向受試者給藥權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、其溶劑化物、其同位素變體、其互變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

15.一種權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、其溶劑化物、其同位素變體、其變異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防、改善或治療氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的藥物組合物中的用途。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種由化學(xué)式I表示的新型吡唑衍生物化合物，其立體異構(gòu)體、溶劑化物、同位素變體、互變異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，以及包含其的藥物組合物(化學(xué)式I中的A、B和R與本發(fā)明的說明中定義的相同)。

技術(shù)研發(fā)人員：李秀珍,文圣煥,潘秀鎬,李恩實(shí),申恩靜,高裕京
受保護(hù)的技術(shù)使用者：阿普塔生物治療公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19