：本發(fā)明屬于有機合成，具體涉及一種制備烏帕替尼中間體的方法。

背景技術(shù)

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背景技術(shù)：

1、烏帕替尼(upadacitinib)是一款由艾伯維開發(fā)的新型jak1抑制劑，結(jié)構(gòu)如式a所示。2019年8月，烏帕替尼在美國獲得全球首批，用于治療對甲氨蝶呤(mtx)應(yīng)答不足或不耐受的中度至重度活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)成人患者。據(jù)預(yù)測，烏帕替尼在2024年的全球銷售額將達到25.7億美元，成為全球第5大暢銷抗風(fēng)濕藥物。

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3、2012年，原研廠家艾伯維在專利us2013072470a1中報了制備烏帕替尼的方法，路線如scheme?1所示。該方法以戊-2-炔酸乙酯為起始物，在lindlar催化劑作用下，部分還原為z-戊-2-烯酸乙酯，然后與n-(甲氧基甲基)-n-(三甲基甲硅烷基甲基)芐胺反應(yīng)，接著氫化脫芐、水解酯基、cbz保護仲胺，最后進行手性拆分，得到第一個手性中間體(3r,4s)-1-((芐氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸，拆分收率為32％，收率損失較大，且e.r.≧93:2。隨后將其轉(zhuǎn)化為溴化物后同5-甲苯磺?；?5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁基酯縮合，接著通過脫保護、成環(huán)、縮合等多步反應(yīng)得到烏帕替尼。

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5、2016年艾伯維在專利cn108368121b中公開了烏帕替尼的改進合成工藝，優(yōu)化了烏帕替尼關(guān)鍵手性中心體(3r,4s)-1-((芐氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸的合成路線，路線如scheme?2所示。該方法以cbz-甘氨酸乙酯和丙烯酸乙酯在強堿作用下成環(huán)得到不飽和的取代吡咯，然后與tf2o作用將羥基轉(zhuǎn)化為磺酸酯，進一步與乙基硼酸、pdcl2(dppf)反應(yīng)，并將得到的乙基取代的中間體，用氫氧化鈉酯水解后，在(s)-segphos?ru(oac)2的作用下進行氫化反應(yīng)，得到手性化合物i。相較于第一代路線雖然避免了手性的拆分，但路線中乙基硼酸價格昂貴，金屬釕催化氫化雙鍵反應(yīng)條件嚴格，需要在手套箱中操作，難以放大。隨后將化合物i轉(zhuǎn)化為溴化物并同乙基(5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b1吡嗪-2-基]氨基甲酸酯縮合，接著通過成環(huán)、脫保護、氨酯交換等反應(yīng)完成烏帕替尼的制備。

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7、(3r,4s)-1-((芐氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸(化合物i)作為烏帕替尼的重要手性中間體(cas號：1428243-24-6)，近幾年逐漸引起了研究熱潮。專利cn109369659b嘗試對該中間體的制備進行進一步的優(yōu)化，以不飽和羰基吡咯為起始原料，與格氏試劑反應(yīng)得到羥基中間體，而后經(jīng)硫酸脫水、堿水解、手性ru金屬催化劑氫化得到化合物i。該路線中，乙基溴化鎂對羰基進行親核加成時，還會與分子中的酯基進行親核加成反應(yīng)，該步反應(yīng)選擇性較差，路線如scheme3所示。

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9、在cn111217819b中，以1-((芐氧基)羰基)-4-氧代吡咯啉-3-羧酸酯為原料，先在三氯氧磷作用下氯化，然后與乙基格氏試劑在鎳催化劑作用下進行偶聯(lián)，再水解得到二氫吡咯，最后在手性釕催化劑作用下氫化并利用手性胺成鹽進行純化得到目標(biāo)構(gòu)型產(chǎn)物，路線如scheme?4所示。該路線中第一步氯代所用試劑三氯氧磷會產(chǎn)生大量的含磷和酸性的污水，對環(huán)境不友好，且第二步反應(yīng)中乙基氯化鎂會同酯基進行反應(yīng)，生成相應(yīng)的雜質(zhì)。

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11、目前現(xiàn)有技術(shù)中，(3r,4s)-1-((芐氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸(化合物i)中2個手性的引入及官能團乙基的組裝都十分的具有挑戰(zhàn)。有的路線需要最后一步使用手性試劑進行拆分，收率損失較大。部分合成路線中需要使用昂貴的試劑，且實驗操作嚴格，需要在手套箱中完成。因此，我們需要開發(fā)一種操作簡單、步驟簡潔、成本低、收率和選擇性高的制備方法。

技術(shù)實現(xiàn)思路

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技術(shù)實現(xiàn)要素：

1、本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種操作簡單易于產(chǎn)業(yè)化的烏帕替尼中間體i的制備方法。

2、本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

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4、本發(fā)明提供了一種制備烏帕替尼中間體i的方法，具體包括如下步驟：化合物ii與乙烯基試劑反應(yīng)制備化合物iii，然后在堿作用下水解生成化合物iv，最后通過不對稱氫化還原得到化合物i。

5、進一步，步驟(a)中所述的乙烯基試劑選自乙烯基硼酸、乙烯基三氟硼酸鉀、乙烯基硼酸頻哪醇酯。

6、更進一步，步驟(a)中所述的乙烯基試劑選自乙烯基三氟硼酸鉀、乙烯基硼酸頻哪醇酯，優(yōu)選乙烯基三氟硼酸鉀。

7、進一步，步驟(a)中需要加入催化劑可以選自鈀催化劑，鎳催化劑，fe(iii)催化劑。

8、更進一步，所述鈀催化劑選自pdcl2(dppf)、pd(pph3)4，鎳催化劑選自ni(acac)2，fe(iii)催化劑選自fecl3和fe(acac)3。

9、進一步，步驟(a)中需要加入緩沖液，所述緩沖液包括但不限于，碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸三鉀及其組合。

10、更進一步，步驟(a)中所述的緩沖液優(yōu)選碳酸鉀。

11、進一步，步驟(a)中使用的溶劑包括但不限于甲苯、水、二噁烷、四氫呋喃及其組合，優(yōu)選甲苯。

12、進一步，步驟(b)中所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鋰。

13、進一步，步驟(b)中使用的溶劑包括但不限于，四氫呋喃、水、二噁烷及其組合。

14、進一步，步驟(c)中所述堿選自三乙胺，或二異丙基乙胺、dbu替代。

15、進一步，步驟(c)中使用的溶劑包括但不限于，甲醇、乙醇、異丙醇及其組合。

16、進一步，化合物i可以用于制備烏帕替尼。

17、本發(fā)明的有益效果在于，本發(fā)明公開的制備方法，使用了較為便宜的乙烯基試劑，同時通過不對稱還原完成手性中心的構(gòu)建，三步反應(yīng)總收率高達76％。該路線不僅大幅度降低了生產(chǎn)成本，且操作簡單，且易于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種式iii所示的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，

2.一種式iv所示的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，

3.一種制備化合物i的方法，其特征在于，所述方法為化合物ii與乙烯基試劑偶聯(lián)反應(yīng)制備化合物iii，然后化合物iii在堿作用下水解生成化合物iv，最后化合物iv通過不對稱氫化還原得到化合物i，所述制備方法的路線如下所示，

4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述乙烯基試劑選自乙烯基硼酸、乙烯基三氟硼酸鉀、乙烯基硼酸頻哪醇酯。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種制備烏帕替尼中間體的方法。本發(fā)明公開的方法為化合物II與乙烯基試劑反應(yīng)制備化合物III，然后在堿作用下水解生成化合物IV，最后通過不對稱氫化還原得到目標(biāo)化合物I，手性純度達99.3％。本發(fā)明公開的方法操作簡單，生產(chǎn)成本低，手性選擇性高，收率高，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：唐偉,徐俊杰,竺偉
受保護的技術(shù)使用者：尚科生物醫(yī)藥（上海）有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/10