本發(fā)明屬于藥物化學(xué)，并且涉及一種哌嗪類環(huán)肽化合物及其用途。

背景技術(shù)：

1、結(jié)腸癌起源于正常的結(jié)腸上皮細胞病源性地轉(zhuǎn)變?yōu)橄倭鱿⑷?，進而轉(zhuǎn)變?yōu)榍秩拘缘哪[瘤。早期的研究發(fā)現(xiàn)apc基因的突變不僅與家族性結(jié)腸腺瘤息肉病(familialadenomatous?polyposis,fap)有著緊密的聯(lián)系，而且在散發(fā)性結(jié)腸癌中也發(fā)揮著重要的作用。在超過85％的先天性結(jié)腸癌病人和80％的后天結(jié)腸癌病人中，apc基因都發(fā)生移碼突變或缺失突變，表達截短型的apc蛋白。截短型的apc蛋白n端的arm結(jié)構(gòu)域徹底暴露，不再發(fā)揮正常生理功能，卻能夠有效的結(jié)合鳥苷酸交換因子asef。正常生理狀態(tài)下asef處于自身抑制狀態(tài)，被截短型的apc結(jié)合后，asef蛋白構(gòu)象發(fā)生變化，自身抑制被釋放造成鳥苷酸交換因子活性被激活，apc激活asef后，使得asef可以與cdc42結(jié)合，從而形成apc/asef/cdc42三元復(fù)合物，激活rho家族的gtpase-cdc42將gtp轉(zhuǎn)變?yōu)間dp，通過jnk通路上調(diào)mmp9(matrixmetalloproteinase?9)，從而引發(fā)異常的細胞扁化、細胞膜皺褶化、假足產(chǎn)生，細胞間黏附力降低，促進細胞遷移和血管生成，形成息肉從而導(dǎo)致結(jié)腸癌細胞的增殖和侵襲。因此病理狀態(tài)下的截短型apc/asef蛋白蛋白相互作用(“下文稱為apc/asef相互作用”)在結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，阻斷apc/asef相互作用是結(jié)腸癌治療中的新靶標(biāo)。

2、基于此，人們嘗試尋找特異性的活性多肽能夠阻斷apc/asef相互作用，并且使這些多肽作為癌癥治療藥物，以解決當(dāng)前耐藥性及有效治療藥物不足的現(xiàn)狀。然而，多肽藥物透膜性差、穩(wěn)定性差等問題亟需解決。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了解決上述的技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種如下式(1)表示的哌嗪類環(huán)肽化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中兩個cys形成二硫鍵：

2、

3、其中r1為-cora1、-so2ra1或-co-ra1ra2，并且ra1和ra2各自獨立地為氫、任選取代的烴基、任選取代的雜環(huán)基團或任選取代的苯基；r2為異丙基、環(huán)丙基、2-甲基丙基、3-甲基丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基。

4、詳細而言，本發(fā)明的哌嗪類環(huán)肽化合物來源于apc/asef蛋白相互作用多肽抑制劑，所述抑制劑通過哌嗪環(huán)環(huán)化而得到本發(fā)明的哌嗪類環(huán)肽化合物。

5、在一個實施方案中，r1為4-甲氧基苯甲?；?-苯氧基苯甲?；?。

6、在一個實施方案中，r2為2-甲基丙基、3-甲基丁基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基。

7、優(yōu)選的，本發(fā)明的哌嗪類環(huán)肽化合物的結(jié)構(gòu)如下式(ⅱ)、式(ⅲ)、式(ⅳ)、式(ⅴ)、式(ⅵ)或式(ⅶ)所示：

8、

9、如上所述的任一種哌嗪類環(huán)肽化合物均可以顯著地抑制apc/asef相互作用，進而抑制結(jié)腸癌細胞的遷移和侵襲，起到抗結(jié)腸癌的效果。

10、在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種如前所述的任一種哌嗪類環(huán)肽化合物在制備apc-asef的蛋白相互作用的抑制劑的用途。

11、在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種如前所述的任一種哌嗪類環(huán)肽化合物在制備用于治療和預(yù)防結(jié)腸癌的藥物中的用途。

12、在一實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于治療和預(yù)防結(jié)腸癌的藥物組合物，包含：如上所述的哌嗪類環(huán)肽化合物或其鹽，或含有如上所述的哌嗪類環(huán)肽化合物或其鹽的混合物；以及藥學(xué)上可接受的載體。

13、本發(fā)明的藥物組合物可以制成本領(lǐng)域公知的各種常規(guī)劑型，包括但不限于：適于口服的片劑(包括各種包衣片劑、緩釋或控釋片劑)、錠劑、膠囊劑(包括軟膠囊和硬膠囊)、顆粒劑、可分散粉末、水性或油性混懸劑、乳劑、酏劑或糖漿劑等；適于局部使用的霜劑、軟膏劑、凝膠、水性或油性溶液或混懸劑等；適于吸入使用的粉末或液體氣霧劑、適于經(jīng)胃腸外給藥的無菌水性或油性的靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射劑、栓劑等。

14、本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉在本發(fā)明的藥物組合物中，作為活性成分的抗腫瘤環(huán)肽和藥學(xué)上可接受的載體的合適用量，能夠根據(jù)本領(lǐng)域的常規(guī)方法確定。本領(lǐng)域技術(shù)人員同樣知曉如何制備含有本發(fā)明的抗腫瘤環(huán)肽的藥物組合物。

15、本發(fā)明的哌嗪類環(huán)肽化合物可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的固相合成方法合成，并采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法高效液相色譜法進行純化。

16、本發(fā)明的優(yōu)點在于：本發(fā)明提供了一種哌嗪類環(huán)肽化合物，其通過抑制結(jié)腸癌細胞中apc/asef相互作用，來起到抗結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移作用。本發(fā)明的哌嗪類環(huán)肽化合物來源于apc/asef蛋白相互作用多肽抑制劑，所述抑制劑通過哌嗪環(huán)環(huán)化而得到本發(fā)明的哌嗪類環(huán)肽化合物。本發(fā)明的哌嗪類環(huán)肽化合物的環(huán)肽立體構(gòu)型能夠與apc蛋白口袋契合，因此能夠強烈的阻斷apc/asef相互作用，抑制結(jié)腸癌細胞的遷移，從而起到對結(jié)腸癌的治療效果。本發(fā)明的哌嗪類環(huán)肽化合物靶標(biāo)特異性高，透膜性強，而且穩(wěn)定不易失活。

技術(shù)特征：

1.一種如下式(1)表示的哌嗪類環(huán)肽化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

2.如權(quán)利要求1所述的哌嗪類環(huán)肽化合物，其特征在于：r1為4-甲氧基苯甲?；?-苯氧基苯甲?；?。

3.如權(quán)利要求1所述的哌嗪類環(huán)肽化合物，其特征在于：r2為2-甲基丙基、3-甲基丁基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基。

4.一種如權(quán)利要求1至3中任一項所述的哌嗪類環(huán)肽化合物在制備apc-asef的蛋白相互作用的抑制劑的用途。

5.一種如權(quán)利要求1至3中任一項所述的哌嗪類環(huán)肽化合物在制備用于治療和預(yù)防結(jié)腸癌的藥物中的用途。

6.一種用于治療和預(yù)防結(jié)腸癌的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含：如權(quán)利要求1至3中任一項所述的哌嗪類環(huán)肽化合物或其鹽，或含有如權(quán)利要求1至3中任一項所述的哌嗪類環(huán)肽化合物或其鹽的混合物；

7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于：所述藥物組合物的制劑形式為片劑、膠囊、顆粒、貼片、皮下埋植劑、注射劑、控釋劑或緩釋劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種哌嗪類環(huán)肽化合物或其鹽及其用途。本發(fā)明還公開了一種包含所述哌嗪類環(huán)肽化合物的藥物組合物。分子和細胞水平抗腫瘤活性實驗表明，本發(fā)明的哌嗪類環(huán)肽化合物能夠通過靶向抑制結(jié)腸癌細胞中APC/Asef蛋白蛋白相互作用，起到抗結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的作用。本發(fā)明的哌嗪類環(huán)肽化合物靶標(biāo)特異性高、透膜性強，而且穩(wěn)定不易失活。

技術(shù)研發(fā)人員：張健,楊秀巖,鐘杰,胡宏崗,何世鵬,余自強
受保護的技術(shù)使用者：上海浙江大學(xué)高等研究院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/12