本發(fā)明涉及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中間體的制備方法，屬于藥物和化學(xué)。

背景技術(shù)：

1、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑能抑制細菌產(chǎn)生的大部分β-內(nèi)酰胺酶，常與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，能使抗生素中的β-內(nèi)酰胺環(huán)免遭水解，保護β-內(nèi)酰胺抗生素的抗菌作用。

2、目前使用較多的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑有克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿維巴坦、法硼巴坦和瑞來巴坦。

3、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑關(guān)鍵中間體式i，結(jié)構(gòu)如下：

4、

5、現(xiàn)有方法對化合物1進一步用于制備β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的方法報道如下：

6、1)medicinal?chemistry?research(1992),2(7-8),491-6公開的路線如下，

7、

8、該文獻報道擴環(huán)未公開異構(gòu)體的比例，脫羧后目標產(chǎn)物和異構(gòu)體雜質(zhì)的比例為1.3:1，結(jié)果顯示，異構(gòu)體比例較低，總收率也較低。

9、2)tetrahedron:asymmetry(2006),17(17),2479-2486公開的路線如下：

10、

11、該文獻除了異構(gòu)體的雜質(zhì)外還增加了烯醇雜質(zhì)，雜質(zhì)種類更多，且不易除去。

12、本發(fā)明提供一種新的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中間體的制備方法，使用本發(fā)明的制備方法選擇性高，雜質(zhì)少，純化簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)，因此具有較好市場價值和深遠的實用意義。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對以上技術(shù)背景，本發(fā)明提供一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中間體及其制備方法。

2、本發(fā)明第一方面提供一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中間體1的制備方法，反應(yīng)如下：

3、

4、其中，r1選自bn、cbz、boc、fmoc任意一種，r2為c1-4烷基，優(yōu)選甲基，乙基，叔丁基；

5、包含如下步驟：

6、步驟1：在路易斯酸和有機溶劑的作用下，式3化合物和重氮乙酸乙酯反應(yīng)得到式1化合物；

7、所述路易斯酸選自bf3·et2o、me3al、甲鋁雙(2,6-二叔丁基-4-苯甲醚)(mad)中的一種；

8、所述有機溶劑選自dcm、thf、et2o中的一種或多種；

9、所述步驟1中式3化合物與重氮乙酸乙酯的比例為1：(1-2)，優(yōu)選1:(1.1-1.7)；

10、所述步驟1的反應(yīng)溫度為0℃至-78℃，優(yōu)選-20℃至-65℃，更優(yōu)選-45℃至-65℃；反應(yīng)時間為2～12h，優(yōu)選2～8h；

11、本發(fā)明另外優(yōu)選技術(shù)方案采用分段升溫反應(yīng)條件，所述步驟1的反應(yīng)溫度優(yōu)選在-45℃至-65℃反應(yīng)攪拌2～8h，優(yōu)選5～7h，然后升溫至-35℃至-55℃并攪拌1～2h。

12、本發(fā)明第二方面提供一種化合物4的制備方法，反應(yīng)如下：

13、

14、其中，r1選自bn、cbz、boc、fmoc任意一種，r2為c1-4烷基，優(yōu)選甲基，乙基，叔丁基；

15、包含如下步驟：

16、步驟1：在路易斯酸和有機溶劑的作用下，式3化合物和重氮乙酸乙酯反應(yīng)得到式1化合物；

17、步驟2：式1化合物在nacl和dmf的反應(yīng)體系下得到式4化合物。

18、所述路易斯酸選自bf3·et2o、me3al、甲鋁雙(2,6-二叔丁基-4-苯甲醚)(mad)中的一種；

19、所述有機溶劑選自dcm、thf、et2o中的一種或多種；

20、所述步驟1中式3化合物與重氮乙酸乙酯的比例為1：(1-2)，優(yōu)選1:(1.1-1.7)；

21、所述步驟1的反應(yīng)溫度為0℃至-78℃，優(yōu)選-20℃至-65℃，更優(yōu)選-45℃至-65℃；反應(yīng)時間為2～12h，優(yōu)選2～8h；

22、本發(fā)明另外優(yōu)選技術(shù)方案采用分段升溫反應(yīng)條件，所述步驟1的反應(yīng)溫度優(yōu)選在-45℃至-65℃反應(yīng)攪拌2～8h，優(yōu)選5～7h，然后升溫至-35℃至-55℃并攪拌1～2h。

23、所述步驟2的反應(yīng)溫度為110℃至130℃，優(yōu)選120℃至125℃；反應(yīng)時間為6～15h，優(yōu)選8～12h；

24、所述步驟2的脫羧反應(yīng)優(yōu)選在nacl,dmf,少量水,120～125℃,10h-12h反應(yīng)體系下脫羧。

25、本發(fā)明第三方面提供β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中間體，結(jié)構(gòu)式如式1所示：

26、

27、其中，r1為boc，r2選自乙基，叔丁基任意一種；

28、或r1為cbz，r2選自甲基，乙基任意一種；

29、或r1為fmoc，r2選自甲基，乙基，叔丁基任意一種；

30、或r1為bn,r2選自甲基，叔丁基任意一種。

31、本發(fā)明第四方面提供一種由上述β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中間體式1化合物制備得到β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(例如阿維巴坦、瑞來巴坦、齊達巴坦、nacubactam、zidebactam、wck?5153)的方法。

32、本發(fā)明第五方面還提供一種制備β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(例如阿維巴坦、瑞來巴坦、齊達巴坦、nacubactam、zidebactam、wck?5153)的方法，包含本發(fā)明第一方面提供一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中間體1的制備方法。

33、本發(fā)明第六方面還提供一種制備β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(例如阿維巴坦、瑞來巴坦、齊達巴坦、nacubactam、zidebactam、wck?5153)的方法，包含本發(fā)明第二方面提供一種化合物4的制備方法?；衔?可參考現(xiàn)有技術(shù)wo2012172368a1中方法制備得到阿維巴坦。

34、如上所述，本發(fā)明β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中間體的制備方法，具有選擇性高，成本低，且簡化了后處理的優(yōu)點。

35、本發(fā)明有益的技術(shù)效果：

36、1.選擇性高；與文獻medicinal?chemistry?research(1992),2(7-8),491-6相比選擇性從1.3:1提高至(2-5)：1。

37、2.雜質(zhì)減少；與文獻tetrahedron:asymmetry(2006),17(17),2479-2486相比，本發(fā)明提供的制備方法無烯醇互變的雜質(zhì)。

38、3.本發(fā)明提供的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中間體的制備方法在提高了選擇性的同時，還減少了雜質(zhì)產(chǎn)生，提高了收率，適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中間體1的制備方法，反應(yīng)如下：

2.一種化合物4的制備方法，反應(yīng)如下：

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述路易斯酸選自bf3·et2o、me3al、甲鋁雙(2,6-二叔丁基-4-苯甲醚)(mad)中的一種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑選自dcm、thf、et2o中的一種或多種。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1中式3化合物與重氮乙酸乙酯的比例為1：(1-2)，優(yōu)選1:(1.1-1.7)。

6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1的反應(yīng)溫度為0℃至-78℃，優(yōu)選-20℃至-65℃，更優(yōu)選-45℃至-65℃；反應(yīng)時間為2～12h，優(yōu)選2～8h。

7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1的反應(yīng)溫度采用分段升溫反應(yīng)條件，所述步驟1的反應(yīng)溫度優(yōu)選在-45℃至-65℃反應(yīng)攪拌2～8h，優(yōu)選5～7h，然后升溫至-35℃至-55℃并攪拌1～2h。

8.一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中間體，結(jié)構(gòu)式如式1所示：

9.一種由權(quán)利要求8所述的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中間體式1化合物制備得到β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的方法，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑選自阿維巴坦、瑞來巴坦、齊達巴坦、nacubactam、zidebactam或wck?5153。

10.一種制備β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的方法，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑選自阿維巴坦、瑞來巴坦、齊達巴坦、nacubactam、zidebactam、wck?5153)的方法，包含權(quán)利要求1所述一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中間體1的制備方法或權(quán)利要求2所述一種化合物4的制備方法。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及β?內(nèi)酰胺酶抑制劑中間體的制備方法，提供一種β?內(nèi)酰胺酶抑制劑中間體1的制備方法，反應(yīng)如下：其中，R1選自Bn、Cbz、Boc、Fmoc任意一種，R2為C1?4烷基；包含如下步驟：步驟1：在路易斯酸和有機溶劑的作用下，式3化合物和重氮乙酸乙酯反應(yīng)得到式1化合物。如上所述，本發(fā)明β?內(nèi)酰胺酶抑制劑中間體的制備方法，具有選擇性高，成本低，且簡化了后處理的優(yōu)點。

技術(shù)研發(fā)人員：周后佳,周向東,夏斌,孟姝君,丁福斗,張憲恕,蔡伶俐,高強,鄭保富
受保護的技術(shù)使用者：上海皓元醫(yī)藥股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/26