本發(fā)明屬于抗菌藥物，具體涉及環(huán)丙沙星-吲哚雜合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、1962年氟喹諾酮類抗菌藥物被發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過60年的發(fā)展，氟喹諾酮類藥物已成為繼頭孢菌素之后目前臨床上使用最為廣泛的一類廣譜、高效、低毒性的一線抗感染化療藥物。然而，隨著這類藥物的廣泛使用甚至濫用，細(xì)菌耐藥性逐年增加。據(jù)報(bào)道，2019年全球因耐藥性感染直接死亡人數(shù)達(dá)127萬，間接死亡人數(shù)達(dá)500萬(lancet.2022，399(10325):629)。耐藥性感染已經(jīng)嚴(yán)重威脅人類的健康。在這些致病菌中，金葡菌、大腸桿菌和綠膿桿菌依然是主要的致死菌株。

2、環(huán)丙沙星屬第三代喹諾酮類藥物，由于其抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、不良反應(yīng)少，其應(yīng)用幾乎覆蓋了整個臨床科室，耐藥菌株也逐漸增多，使其應(yīng)用受到一定的限制。對于較易產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶類的金黃色葡萄球菌和偶爾致病的表皮葡萄球菌，國內(nèi)研究者的耐藥性報(bào)道中指出高達(dá)58.2％～62.2％，且呈逐年上升趨勢；容易引起化膿性感染的腸球菌耐藥率達(dá)63.6％；而對一些條件致病菌如銅綠假單胞桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、腸桿菌也對環(huán)丙沙星呈現(xiàn)不同程度的耐藥性。因此，研究開發(fā)對這些致病菌尤其是耐藥菌有效的新型環(huán)丙沙星類氟喹諾酮類抗菌藥物意義重大。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供環(huán)丙沙星-吲哚雜合物及其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明在前期抗菌藥物研究基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)理論及有機(jī)合成實(shí)驗(yàn)技術(shù)，對氟喹諾酮類藥物中的環(huán)丙沙星進(jìn)行改造，在環(huán)丙沙星c-7位哌嗪基的氮原子上引入抗菌藥效團(tuán)吲哚-3-亞胺，設(shè)計(jì)合成了一系列全新結(jié)構(gòu)的環(huán)丙沙星-吲哚雜合物，具有顯著抗菌活性，抗耐藥菌的同時(shí)還不易被耐藥，具備作為抗菌候選物的開發(fā)潛能。

2、本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題的。

3、本發(fā)明的第一個目的是提供一種環(huán)丙沙星-吲哚雜合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述環(huán)丙沙星-吲哚雜合物具有如式(i)所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

4、

5、其中，r選自-nhconh2，-nhcsnh2，-nhcoph或者-och3。

6、本發(fā)明的第二個目的是提供上述環(huán)丙沙星-吲哚雜合物的制備方法，包括以下步驟：

7、s1、將n-3-溴丙基吲哚-3-甲醛、環(huán)丙沙星和碳酸鈉混合在第一溶劑中進(jìn)行回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢，除去溶劑，加水后調(diào)節(jié)ph至7，抽濾、干燥后純化得到中間體(ii)；

8、s2、將中間體(ii)、胺和醋酸鈉混合在第二溶劑中進(jìn)行回流反應(yīng)，反應(yīng)完畢，加水后濃縮至其體積的一半，在4℃下中過夜后抽濾、洗滌得到環(huán)丙沙星-吲哚雜合物；

9、合成反應(yīng)式如下所示：

10、

11、優(yōu)選的，s1中，所述n-3-溴丙基吲哚-3-甲醛、環(huán)丙沙星、碳酸鈉和第一溶劑的摩爾體積比為0.0012mol:0.001mol:0.004mol:30ml，所述第一溶劑為乙腈。

12、優(yōu)選的，s1中，所述回流反應(yīng)的溫度為90℃，時(shí)間為36h，所述第一溶劑和水的體積比為1:1，調(diào)節(jié)ph采用質(zhì)量濃度10％的鹽酸溶液。

13、優(yōu)選的，s2中，所述中間體(ii)、胺、醋酸鈉和第二溶劑的摩爾體積比為0.0001mol:0.0003mol:0.0003mol:9ml，所述第二溶劑為甲醇。

14、優(yōu)選的，s2中，所述回流反應(yīng)的溫度為90℃，時(shí)間為42-72h，所述第二溶劑和水的體積比為3:1。

15、本發(fā)明的第三個目的是提供上述環(huán)丙沙星-吲哚雜合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。

16、優(yōu)選的，所述抗菌藥物為抗金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和/或綠膿桿菌藥物。

17、本發(fā)明的第四個目的是提供一種抗菌藥物，含有所述的環(huán)丙沙星-吲哚雜合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。

18、本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下有益效果：

19、1、本發(fā)明在前期抗菌藥物研究基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)理論及有機(jī)合成實(shí)驗(yàn)技術(shù)，對氟喹諾酮類藥物中的環(huán)丙沙星進(jìn)行改造，在環(huán)丙沙星c-7位哌嗪基的氮原子上引入抗菌藥效團(tuán)吲哚-3-亞胺，設(shè)計(jì)合成了一系列全新結(jié)構(gòu)的環(huán)丙沙星-吲哚雜合物，環(huán)丙沙星-吲哚雜合物具有顯著抗菌活性，其中優(yōu)選化合物(ia)對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和綠膿桿菌的抗菌活性與對照藥環(huán)丙沙星相當(dāng)。

20、2、本發(fā)明中優(yōu)選化合物(ia)在20天的耐藥性誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)中，未見耐藥性發(fā)展趨勢，相同條件下的細(xì)菌對環(huán)丙沙星表現(xiàn)出明顯耐藥性發(fā)展趨勢，說明優(yōu)選化合物(ia)在具有抗耐藥菌的同時(shí)，還不易被耐藥，具備作為抗菌候選物的開發(fā)潛能。

技術(shù)特征：

1.一種環(huán)丙沙星-吲哚雜合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，所述環(huán)丙沙星-吲哚雜合物具有如式(i)所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

2.一種權(quán)利要求1所述的環(huán)丙沙星-吲哚雜合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的環(huán)丙沙星-吲哚雜合物的制備方法，其特征在于，s1中，所述n-3-溴丙基吲哚-3-甲醛、環(huán)丙沙星、碳酸鈉和第一溶劑的摩爾體積比為0.0012mol:0.001mol:0.004mol:30ml，所述第一溶劑為乙腈。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的環(huán)丙沙星-吲哚雜合物的制備方法，其特征在于，s1中，所述回流反應(yīng)的溫度為90℃，時(shí)間為36h，所述第一溶劑和水的體積比為1:1，調(diào)節(jié)ph采用質(zhì)量濃度10％的鹽酸溶液。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的環(huán)丙沙星-吲哚雜合物的制備方法，其特征在于，s2中，所述中間體(ii)、胺、醋酸鈉和第二溶劑的摩爾體積比為0.0001mol:0.0003mol:0.0003mol:9ml，所述第二溶劑為甲醇。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的環(huán)丙沙星-吲哚雜合物的制備方法，其特征在于，s2中，所述回流反應(yīng)的溫度為90℃，時(shí)間為42-72h，所述第二溶劑和水的體積比為3:1。

7.一種權(quán)利要求1所述的環(huán)丙沙星-吲哚雜合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述抗菌藥物為抗金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和/或綠膿桿菌藥物。

9.一種抗菌藥物，其特征在于，含有權(quán)利要求1所述的環(huán)丙沙星-吲哚雜合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于抗菌藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及環(huán)丙沙星?吲哚雜合物及其制備方法和應(yīng)用。所述環(huán)丙沙星?吲哚雜合物具有如式(I)所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)式，其中，R選自?NHCONH<subgt;2</subgt;，?NHCSNH<subgt;2</subgt;，?NHCOPh或者?OCH<subgt;3</subgt;。本發(fā)明通過在環(huán)丙沙星C?7位哌嗪基的氮原子上引入抗菌藥效團(tuán)吲哚?3?亞胺，設(shè)計(jì)合成了一系列全新結(jié)構(gòu)的環(huán)丙沙星?吲哚雜合物。該類環(huán)丙沙星?吲哚雜合物對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌以及耐甲氧西林金葡菌有很好的抗菌活性，可作為抗菌候選化合物。

技術(shù)研發(fā)人員：宋明霞,鄧先清,華伊,余海紅
受保護(hù)的技術(shù)使用者：井岡山大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19