本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和藥理學(xué)，具體涉及一種噻唑衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、藥用植物的開發(fā)在醫(yī)藥領(lǐng)域已經(jīng)成為一個(gè)熱門的研究方向。在過去的幾十年里，天然產(chǎn)物因其優(yōu)異的治療效果和低毒性而受到越來越多的關(guān)注。香柏酮最初被認(rèn)為是一種對(duì)蜱蟲、蚊子和白蟻有殺蟲活性的驅(qū)蟲劑，以及用于治療與人類相關(guān)疾病，如基孔肯雅病、登革熱和塞卡病毒。最新的研究數(shù)據(jù)結(jié)果表明，諾卡酮具有廣泛的藥理學(xué)活性，包括抗炎、抗菌、抗癌、神經(jīng)保護(hù)、心肌保護(hù)、肝臟保護(hù)等作用。通過真菌菌株(葡萄孢菌、雙孢菌、曲霉、毛菌和鐮刀菌)對(duì)香柏酮的微生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生多種代謝物，這些代謝物已被證明對(duì)a549(人肺腺癌)和hl60(人早幼粒細(xì)胞白血病)細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用。噻唑環(huán)是一類重要的含有氮和硫雜原子的五元芳香雜環(huán)，具有豐富的電子,易形成氫鍵、與金屬離子配位以及π-π堆積、靜電和疏水作用等多種非共價(jià)鍵相互作用。在醫(yī)藥領(lǐng)域，噻唑類化合物可與生物體內(nèi)多種酶和受體等靶點(diǎn)結(jié)合從而表現(xiàn)出多種生物活性，在抗細(xì)菌、抗真菌、抗結(jié)核、抗癌、抗病毒、消炎鎮(zhèn)痛、降血糖、抗癲癇、抗寄生蟲和抗氧化等領(lǐng)域顯示出廣闊的應(yīng)用前景。近些年來，在對(duì)香柏酮衍生物的結(jié)構(gòu)研究過程中，關(guān)注更多的在于其生物轉(zhuǎn)化，而并非化學(xué)轉(zhuǎn)化。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明目的在于通過化學(xué)轉(zhuǎn)化的方法對(duì)香柏酮進(jìn)行骨骼重塑，得到一種新穎的四環(huán)結(jié)構(gòu)的噻唑衍生物，該噻唑衍生物具有較強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞增殖抑制活性。

2、本發(fā)明提供了一種噻唑衍生物，該噻唑衍生物具有式(i)所示結(jié)構(gòu)：

3、

4、其中，r表示h、苯甲?；?、4-甲基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基和4-氟苯甲?；械囊环N。

5、進(jìn)一步的，所述噻唑衍生物具有如式4a～4c中任意一項(xiàng)所示的結(jié)構(gòu)：

6、

7、其中，

8、r為h時(shí)，該噻唑衍生物為式4a所示結(jié)構(gòu)的化合物；

9、r為苯甲酰基時(shí)，該噻唑衍生物為式4b所示結(jié)構(gòu)的化合物；

10、r為4-甲基苯甲?；鶗r(shí)，該噻唑衍生物為式4c所示結(jié)構(gòu)的化合物。

11、本發(fā)明還提供了一種噻唑衍生物的制備方法，包括以下步驟：

12、將香柏酮1、乙酰丙酮鐵溶于乙醇：乙二醇，加入苯硅烷，反應(yīng)得到化合物2。緊接著化合物2與三溴化吡啶鎓于thf中室溫反應(yīng)得化合物3。化合物3與硫脲發(fā)生[3+2]環(huán)化加成得到噻唑衍生物4a，4a接著再與苯甲酸類化合物反應(yīng)得到噻唑衍生物4。

13、其中，所述反應(yīng)的反應(yīng)式為：

14、

15、其中，r表示苯甲?；?-甲基苯甲?；?-甲氧基苯甲?；?-氯苯甲酰基和4-氟苯甲?；械囊环N。

16、具體的，該制備方法包括以下步驟：

17、(1)將香柏酮1、乙酰丙酮鐵溶于乙醇與乙二醇的混合溶液，再加入苯硅烷，在50～70℃下反應(yīng)，得第一反應(yīng)液。將所述第一反應(yīng)液冷卻至室溫，用水淬滅反應(yīng)，飽和食鹽水洗滌三次，乙酸乙酯萃取三次，收集有機(jī)相并減壓濃縮得到紅色油狀物。通過閃過柱層析得到無色油狀物，所述無色油狀物為化合物2，其中，香柏酮1、乙酰丙酮鐵和苯硅烷的摩爾比為1:0.3:1.5；

18、(2)將化合物2溶于無水thf中，加入三溴化吡啶鎓，室溫反應(yīng)，得到第二反應(yīng)液。將所述第二反應(yīng)液加水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取三次，收集有機(jī)相并依次經(jīng)過水洗，飽和食鹽水洗，無水mgso4干燥，減壓濃縮，然后通過閃過柱層析得到無色油狀物化合物3。其中，化合物2與三溴化吡啶鎓的摩爾比為1:1；

19、(3)將化合物3溶于無水乙醇中，加入吡咯烷和硫脲，40～50℃反應(yīng)，得第三反應(yīng)液。將所述第三反應(yīng)液降至室溫，用水淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取三次，收集有機(jī)相并減壓濃縮，通過閃過柱層析得到白色固體噻唑衍生物4a。其中，化合物3，吡咯烷和硫脲的摩爾比為1:2:2；

20、(4)噻唑衍生物4a溶于二氯甲烷中，加入hatu、dipea和苯甲酸類化合物，室溫反應(yīng)12小時(shí)，得第四反應(yīng)液。將所述第四反應(yīng)液減壓濃縮，通過閃過柱層析得到白色固體噻唑衍生物4。其中，r表示苯甲?；?、4-甲基苯甲?；?、4-甲氧基苯甲酰基、4-氯苯甲?；?-氟苯甲?；械囊环N；噻唑衍生物4a、hatu、dipea和苯甲酸類化合物的摩爾比為1:2:2:1。苯甲酸類化合物為苯甲酸、4-甲基苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-氟苯甲酸中的一種。

21、進(jìn)一步的，上述制備方法步驟(1)中，所述乙醇與乙二醇的混合溶液中，乙醇與乙二醇的體積比為5:1。

22、進(jìn)一步的，上述制備方法步驟(1)中，反應(yīng)溫度為60℃，反應(yīng)時(shí)間為1h。

23、進(jìn)一步的，上述制備方法步驟(2)中，反應(yīng)溫度為25℃，反應(yīng)時(shí)間為20min。

24、進(jìn)一步的，上述制備方法步驟(3)中，反應(yīng)溫度為45℃，反應(yīng)時(shí)間為3h。

25、進(jìn)一步的，上述制備方法步驟(4)中，反應(yīng)溫度為25℃，反應(yīng)時(shí)間為12h。

26、進(jìn)一步的，本發(fā)明還提供了一種上述的噻唑衍生物在制備防治癌癥的藥物中的應(yīng)用，所述癌癥為胃癌、卵巢癌、肺癌和肝癌中的一種。

27、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘活愢邕蜓苌锛捌渲苽浞椒ê蛻?yīng)用，采用環(huán)變形策略(ring?distortion)，提出了噻唑衍生物的化學(xué)轉(zhuǎn)化方法，此類化合物結(jié)構(gòu)新穎并且具有優(yōu)良的藥理學(xué)活性。

技術(shù)特征：

1.一種噻唑衍生物，其特征在于，所述噻唑衍生物的結(jié)構(gòu)如下式所示：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻唑衍生物，其特征在于，所述噻唑衍生物具有如式4a-4c中任意一項(xiàng)所示的結(jié)構(gòu)：

3.一種噻唑衍生物的制備方法，其特征在于，所述制備方法的反應(yīng)式如下式所示：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟s1中，所述乙醇與乙二醇的混合溶液中，乙醇與乙二醇的體積比為5:1。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟s1中，反應(yīng)溫度為60℃，反應(yīng)時(shí)間為1h。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟s2中，反應(yīng)溫度為25℃，反應(yīng)時(shí)間為20min。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟s3中，反應(yīng)溫度為45℃，反應(yīng)時(shí)間為3h。

8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟s4中，反應(yīng)溫度為25℃，反應(yīng)時(shí)間為12h。

9.權(quán)利要求1所述的噻唑衍生物在制備防治癌癥的藥物中的應(yīng)用，所述癌癥為胃癌、卵巢癌、肺癌和肝癌中的一種。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和藥理學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種噻唑衍生物及其制備方法和應(yīng)用。該噻唑衍生物具有式(I)所示結(jié)構(gòu)，制備方法為：將香柏酮、乙酰丙酮鐵溶于乙醇和乙二醇的混合溶液，加入苯硅烷，反應(yīng)得到化合物2。緊接著化合物2與三溴化吡啶鎓于THF中室溫反應(yīng)得化合物3?；衔?與硫脲發(fā)生[3+2]環(huán)化加成得到噻唑衍生物4a，4a接著再與苯甲酸類化合物反應(yīng)得到噻唑衍生物4，該噻唑衍生物被發(fā)現(xiàn)具有較強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞生長活性，可預(yù)期作為抗腫瘤藥物用途。

技術(shù)研發(fā)人員：趙育,程世浩,董晨虎,馬玉潔
受保護(hù)的技術(shù)使用者：南通大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19