本公開涉及依莫帕米結(jié)合蛋白(emopamil-binding?protein,ebp)及其藥學(xué)上可接受的鹽、這些化合物的組合物、其制備過程、其在治療疾病中的用途、其任選地與藥學(xué)上可接受的載體組合用于制造藥物制劑的用途、這些藥物制劑在治療疾病中的用途，以及治療疾病的方法，這些方法包括向溫血?jiǎng)游?、尤其人類施用ebp抑制劑。

背景技術(shù)：

1、依莫帕米結(jié)合蛋白(ebp)是δ8-δ7固醇異構(gòu)酶，其異構(gòu)化固醇分子中的雙鍵，將雙鍵從8-9位移動(dòng)至7-8位。特定而言，ebp在膽固醇的生物合成期間將酵母固烯醇(zymostenol)轉(zhuǎn)化為7-烯膽固烷醇(lathosterol)，或?qū)⒔湍腹檀嫁D(zhuǎn)化為去氫7-烯膽固烷醇(silve等人，1996,j?biol?chem.271(37),22434-22440)。已顯示，8-9種不飽和固醇的累積活化寡樹突細(xì)胞形成和髓鞘再生(hubler等人，2019,nature?560(7718),372-376)。

2、髓磷脂是基于脂質(zhì)的分子，其在神經(jīng)細(xì)胞軸突周圍形成保護(hù)層(髓鞘)且隔離軸突。髓鞘脫失病或髓磷脂相關(guān)疾病是這些髓鞘受損、退化或厚度減小的結(jié)果。髓鞘的丟失破壞來自腦的電子信號(hào)，且可導(dǎo)致神經(jīng)損傷、視力喪失、麻木、肌無力、認(rèn)知衰退、運(yùn)動(dòng)功能喪失及其他類似癥狀。在諸如多發(fā)性硬化癥等一些髓磷脂相關(guān)疾病中，受試者的免疫系統(tǒng)靶向且分解其自身髓鞘。修復(fù)及再生髓鞘的能力是治療這些髓磷脂相關(guān)疾病的關(guān)鍵。由于ebp具有轉(zhuǎn)化8-9固醇的功能，因此其抑制是活化髓鞘再生的潛在靶標(biāo)，因?yàn)槠湟种茖?dǎo)致這些8-9固醇起始材料的增加(theodoropoulous等人，2020,j.am.chem.soc.,142,(13),6128-6138)。

3、ebp除了在髓鞘再生中的作用外，由于減少諸如膽固醇等必需脂質(zhì)，因此也已顯示其是某些結(jié)腸直腸癌中的關(guān)鍵酶(theodoropoulous等人，2020,j.am.chem.soc.,142,(13),6128-6138)。

4、因此，需要作為用于治療對(duì)ebp抑制有反應(yīng)的疾病或病癥的潛在治療劑的ebp抑制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開提供作為ebp抑制劑的化合物。在第一方面中，本公開涉及具有式i的化合物：

2、

3、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

4、x為ch2或o；

5、y為ch2或o；

6、前提是x和y中僅一者為o；

7、q1為1或2；

8、當(dāng)y為ch2時(shí)，q2為0或1，或者當(dāng)y為o時(shí)，q2為2；

9、p1為1或2；

10、當(dāng)x為ch2時(shí)，p2為0或1，或者當(dāng)x為o時(shí)，p2為2；

11、r1為c2-6烷基、het或-z-het，其中c2-6烷基任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)ra取代且het任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)r2取代；

12、z為任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)鹵基或c1-3烷氧基取代的c1-4烷基；

13、het為c3-6環(huán)烷基、4至6元單環(huán)雜環(huán)基、或6至8元二環(huán)雜環(huán)基，這些基團(tuán)中的每一者任選地經(jīng)r2取代；

14、ra在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為or2a、sr2a或c(o)or2a；

15、r2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為c1-6烷基、鹵基、-cn或or2a，其中c1-6烷基任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)鹵基或c1-3烷氧基取代；

16、r2a為h、c1-6烷基或c3-6環(huán)烷基，其中c1-6烷基任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)鹵基或c1-3烷氧基取代；

17、r3為c1-4烷基-苯基、苯基、5或6元單環(huán)雜芳基、或9至10元二環(huán)雜芳基，其中苯基、5或6元單環(huán)雜芳基及9至10元二環(huán)雜芳基各自任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基r4取代；

18、r4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為鹵基、-or4a、-cn、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、c2-6烯基、苯基、或5或6元單環(huán)雜芳基，其中c1-6烷基或c3-6環(huán)烷基各自任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)c1-6烷基、c1-6鹵代烷基、c3-6環(huán)烷基或鹵基取代，且其中5或6元單環(huán)雜芳基任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)c1-6烷基取代；或

19、兩個(gè)r4與它們中間的原子一起形成5至7元雜環(huán)基；

20、r4a為h或c1-6烷基，其中c1-6烷基任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)鹵基取代；

21、n為1或2；

22、m為1或2；

23、r5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為h、鹵基、c1-3烷基或c1-3鹵代烷基；或者兩個(gè)r5一起形成c1-3亞烷基；

24、r6在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為h、鹵基、c1-3烷基或c1-3鹵代烷基；或者兩個(gè)r6一起形成c1-3亞烷基；

25、前提是該化合物不為：

26、

27、本公開的另一方面涉及包含(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥物載體的藥物組合物。

28、在再一方面中，本公開提供治療受試者的對(duì)ebp的抑制有反應(yīng)的疾病或病癥的方法，該方法包括向該受試者施用有效量的至少一種本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，本公開提供用于治療多發(fā)性硬化癥的方法。在一些實(shí)施方案中，本公開提供用于促進(jìn)患有髓磷脂相關(guān)病癥的受試者的髓鞘形成的方法。

29、本公開的另一方面涉及至少一種本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制造用于治療對(duì)ebp的抑制有反應(yīng)的疾病或病癥的藥物的用途。還提供本文所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于治療對(duì)ebp的抑制有反應(yīng)的疾病或病癥。

技術(shù)特征：

1.一種由式(i)表示的化合物，

2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物由式(i)表示：

3.權(quán)利要求1或2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中het為4至6元含氧單環(huán)飽和雜環(huán)基或6至8元含氧二環(huán)飽和雜環(huán)基。

4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中het為c3-6環(huán)烷基、4至6元含氧單環(huán)飽和雜環(huán)基或6至8元含氧二環(huán)飽和雜環(huán)基，這些基團(tuán)中的每一者任選地經(jīng)一至三個(gè)r2取代。

5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中het為環(huán)己基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氧戊環(huán)基、二噁烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜螺[3.3]庚烷基、2-氧雜二環(huán)[2.1.1]己烷基、6-氧雜二環(huán)[3.2.1]辛烷基或2-氧雜二環(huán)[3.1.1]庚烷基，這些基團(tuán)中的每一者任選地經(jīng)一至三個(gè)r2取代。

6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物由式ii表示：

7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r3選自由以下組成的組：苯基、吡啶基、噻唑基及吡唑基，這些基團(tuán)中的每一者任選地經(jīng)一至三個(gè)r4取代。

8.權(quán)利要求7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r3由下式表示：其中上文所描繪的式中的每一者任選地經(jīng)一至三個(gè)r4取代。

9.權(quán)利要求8的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r3由下式表示：

10.權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵基、-cn、-or4a、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c3-6環(huán)烷基及任選地經(jīng)c1-3烷基取代的5元或6元雜芳基，且r4a為c1-3烷基或c1-3鹵代烷基。

11.權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-ch3、-cf3、-ochf2、-och3、-cn、-f、-cl、異丙基、環(huán)丙基及4-甲基吡啶-2-基。

12.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1為經(jīng)or2a取代的c2-4烷基，或由下式表示：其中上文所描繪的式中的每一者任選地經(jīng)一至三個(gè)r2取代；其中r2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為c1-3烷基或-or2a；且r2a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為h或c1-3烷基。

13.權(quán)利要求12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1由下式表示：

14.權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-ch3及-oh；且r2a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為h或-ch3。

15.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物由式iii表示：

16.如式15的化合物，其中：

17.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物由式iv表示：

18.權(quán)利要求17的化合物，其中所述化合物由式(iva)或(ivb)表示：

19.權(quán)利要求17或18的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

20.權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物由式v表示：

21.權(quán)利要求20的化合物，其中：

22.權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述化合物由式vi表示：

23.權(quán)利要求22的化合物，其中所述化合物由式vii或viii表示：

24.權(quán)利要求22或23的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r3為任選地經(jīng)一至三個(gè)r4取代的苯基。

25.權(quán)利要求24的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r3由下式表示：

26.權(quán)利要求22至25中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵基、cn及or4a；且r4a為c1-3烷基或c1-3鹵代烷基。

27.權(quán)利要求22至26中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-ochf2、-f及-cn。

28.權(quán)利要求22至27中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1為經(jīng)-or2a取代的c2-4烷基，或由下式表示：所述式任選地經(jīng)一至三個(gè)r2取代。

29.權(quán)利要求28的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1由下式表示：

30.權(quán)利要求22至29中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-ch3及-oh；且r2a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自h及-ch3。

31.權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述化合物由式ix表示：

32.權(quán)利要求31的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p1為1且p2為0；或者p1為1且p2為1；或者p1為2且p2為1。

33.權(quán)利要求31或32的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r3選自由以下組成的組：苯基、吡啶基及吡唑基，這些基團(tuán)中的每一者任選地經(jīng)一至三個(gè)r4取代。

34.權(quán)利要求31或32的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r3選自由以下組成的組：c1-4烷基-苯基、苯基、吡啶基、噻唑基及吡唑基，這些基團(tuán)中的每一者任選地經(jīng)一至三個(gè)r4取代。

35.權(quán)利要求33的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r3由下式表示：這些式中的每一者任選地經(jīng)一至三個(gè)r4取代；

36.權(quán)利要求34的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r3由下式表示：這些式中的每一者任選地經(jīng)一至三個(gè)r4取代；

37.權(quán)利要求35的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r3由下式表示：

38.權(quán)利要求36的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r3由下式表示：

39.權(quán)利要求31至38中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵基、cn、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基、c2-4烯基、c3-6環(huán)烷基、苯基及-or4a；其中所述c3-6環(huán)烷基任選地經(jīng)一至三個(gè)鹵基或c1-4鹵代烷基取代，且所述c1-3烷基任選地經(jīng)一或兩個(gè)c3-4環(huán)烷基取代；且r4a為c1-3烷基或c1-3鹵代烷基。

40.權(quán)利要求31至38中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自鹵基、cn、c1-3烷基、c1-3鹵代烷基、c3-6環(huán)烷基及-or4a；且r4a為c1-3烷基或c1-3鹵代烷基。

41.權(quán)利要求31至40中任一項(xiàng)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-ch3、-ch2ch3、-cf2ch3、-cf(ch3)2、-ch＝ch2、-chf2、-ch(ch3)2、-cf3、-och3、-ochf2、-ocf3、環(huán)丙基、-ch2-環(huán)丙基、環(huán)丁基、苯基、-cn、-cl、-br及-f。

42.權(quán)利要求31至40中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自-ch3、-chf2、-cf3、-och3、-ochf2、-ocf3、環(huán)丙基、-cn及-f。

43.權(quán)利要求31至42中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1由下式表示：

44.權(quán)利要求31至42中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1由下式表示：其中上文所描繪的式中的每一者任選地經(jīng)一至三個(gè)r2取代。

45.權(quán)利要求43的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1由以下式表示：

46.權(quán)利要求44的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1由下式表示：

47.權(quán)利要求31至46中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r2為-ch3、-f、-och3、-cn、-ch2ch2och3或-oh。

48.權(quán)利要求31至46中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r2為oh。

49.權(quán)利要求31至42中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

50.權(quán)利要求49的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1為-ch2ch3、-ch2ch2ch2sch2ch3、-ch2ch2ch2o-環(huán)戊基、-ch2ch2ch2ch2ch2och3、-ch2ch2oc(ch3)3、-ch2ch2ch2ch(ch3)och3、-ch2ch(ch3)ch2ch2c(o)och3、-ch2ch2c(ch3)2c(o)och3或-ch2ch2ch2och2ch2och3。

51.權(quán)利要求31至48中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物由式x表示：

52.權(quán)利要求51的化合物，其中：

53.權(quán)利要求31至48中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物由式xi表示：

54.權(quán)利要求53的化合物，其中所述化合物由式(xia)或(xib)表示：

55.權(quán)利要求53或54的化合物，其中：

56.權(quán)利要求31至50中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物由式xii表示：

57.權(quán)利要求56的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中：

58.權(quán)利要求31至48中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物由式xii表示：

59.權(quán)利要求58的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r3由下式表示：這些式中的每一者任選地經(jīng)一至兩個(gè)r4取代。

60.權(quán)利要求59的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r3由下式表示：

61.權(quán)利要求58至60中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-ch3、-cf3或-cf2ch3。

62.權(quán)利要求60的化合物，其中所述化合物由式xiia表示：

63.權(quán)利要求62的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r40為-ch3且r41為-cf3或-cf2ch3。

64.權(quán)利要求58至63中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1由下式表示：其中上文所描繪的式中的每一者任選地經(jīng)一至兩個(gè)r2取代。

65.權(quán)利要求64的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1由下式表示：

66.權(quán)利要求58至65中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-ch3、oh或-f。

67.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物選自：

68.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至67中任一項(xiàng)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的賦形劑。

69.治療由依莫帕米結(jié)合蛋白介導(dǎo)的疾病的方法，其包括向受試者施用有效量的權(quán)利要求1至67中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或權(quán)利要求68的藥物組合物。

70.治療受試者的自身免疫性疾病的方法，其包括向所述受試者施用有效量的權(quán)利要求1至67中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、或權(quán)利要求68的藥物組合物。

71.權(quán)利要求70的方法，其中所述自身免疫性疾病為多發(fā)性硬化癥。

72.權(quán)利要求71的方法，其中所述化合物或藥物組合物在所述受試者中修復(fù)或形成新髓鞘。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其可用于抑制EBP及治療多種EBP介導(dǎo)的病癥或疾病，諸如多發(fā)性硬化癥。

技術(shù)研發(fā)人員：M·希梅爾鮑爾,F·岡薩雷茲洛佩茲德圖利索,E·Y·S·林,V·帕塔羅彭,Z·辛,T·陳,J·H·瓊斯,N·班薩爾,R·吉爾菲蘭
受保護(hù)的技術(shù)使用者：渤健馬薩諸塞州股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19