背景技術(shù)：

1、已知多種病毒引起人類呼吸道感染，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，引起的疾病通常分類為如普通感冒、流感、細(xì)支氣管炎、哮吼或肺炎。這類感染通常是自限性的，但在某些患者中，特別是老年人、嬰兒以及免疫系統(tǒng)受損者，可導(dǎo)致更嚴(yán)重的疾病，包括可危及生命的肺炎。用于這些疾病的大多處方藥品僅緩解癥狀，并且很少有改變?nèi)我膺@些疾病的進(jìn)程的可用藥物。此外，最近已出現(xiàn)由動(dòng)物源性病毒引起的新型呼吸道疾病，包括2002年確認(rèn)的嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(sars-cov)、2012年確認(rèn)的中東呼吸綜合征冠狀病毒(mers-cov)，以及最近于2019年12月首次描述的并引起稱為covid-19疾病的嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2(sars-cov-2)。sars-cov-2病毒仍然存在全球威脅。sars-cov和mers-cov目前對(duì)人類群體不危險(xiǎn)，但可在動(dòng)物宿主(animal?reservoir)中存在，未來(lái)有威脅人類的潛力。

2、此外，冠狀病毒正在快速突變，增加新形式病毒可逃避現(xiàn)有療法的擔(dān)憂且將需要迅速開發(fā)新療法。

3、在用于治療或預(yù)防病毒性呼吸道感染的方法的領(lǐng)域中仍有需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)：通過(guò)利用點(diǎn)擊化學(xué)將冠狀病毒刺突蛋白和其他競(jìng)爭(zhēng)性配體與脂質(zhì)分子綴合，如膽固醇或生育酚等新的抗病毒綴合物可按需合成。方法提供用于按需合成強(qiáng)力抗病毒材料的可編程快速響應(yīng)平臺(tái)。平臺(tái)包括四個(gè)模塊：病毒融合肽抑制劑、膜錨定單元(如脂質(zhì)分子)、ace2靶向肽和刺突結(jié)合肽。具有至少一個(gè)模塊的共價(jià)組合包括綴合至另一模塊的引起有效的抗冠狀病毒材料的融合肽抑制劑。模塊可通過(guò)由至少一個(gè)硫或氮芳基連接組成的共價(jià)框架連接。其他模塊由包括三唑、酰胺或硫-sp3碳鍵的連接組成。這些連接可使用點(diǎn)擊化學(xué)迅速完成。

2、本發(fā)明還提供用于治療或預(yù)防感染的化合物、組合物及其使用方法，例如通過(guò)平臺(tái)確認(rèn)的化合物。

3、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種化合物，其包括通過(guò)任選的接頭綴合至膜錨定部分(如疏水部分)的病毒刺突肽(也稱融合肽)的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)hrc序列。疏水部分可以是膜整合配體，如膽固醇、鞘脂、糖脂、甘油磷脂。病毒刺突肽優(yōu)選為冠狀病毒刺突蛋白。本發(fā)明的肽抑制病毒融合。

4、本發(fā)明包括用于遞送本發(fā)明化合物的組合物，例如肺的或鼻的遞送。本發(fā)明還提供一種治療或預(yù)防需要其的受試者的病毒感染(包括，例如sars-cov-2(covid-19)感染)的方法，其包括施用有效量的本發(fā)明化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供生產(chǎn)本發(fā)明組合物的方法。

5、在實(shí)施方案中，用于治療冠狀病毒的有用的抗病毒化合物包括具有如圖1g、圖1h或圖1i所示式的本發(fā)明化合物。

6、本發(fā)明旨在提供分子庫(kù)的高效生產(chǎn)。可被生產(chǎn)的平臺(tái)和庫(kù)提供檢測(cè)(interrogate)變體以確認(rèn)那些具有提高的抗sars-cov2及其突變(包括但不限于α、β、γ、δ和o變體)的抗病毒活性的接頭、間隔子、序列和靶向部分的能力。

技術(shù)特征：

1.一種具有下式的化合物:

2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中，所述化合物包括靶向肽和一種或多種hrc肽。

3.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，所述靶向肽為ace2靶向肽或受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域肽。

4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述疏水部分為膽固醇。

5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述z不包含根據(jù)式(i)的結(jié)構(gòu):

6.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)：

7.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)：

8.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。

9.一種治療需要其的受試者中與sar-cov-2變體相關(guān)的呼吸道感染的方法，所述方法包括向所述受試者施用有效量的具有下式的化合物：

10.權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述化合物包括靶向肽和一種或多種hrc肽。

11.權(quán)利要求9或10所述的方法，其中，所述靶向肽為ace2靶向肽或受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域肽。

12.權(quán)利要求9至11中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述疏水部分為膽固醇。

13.權(quán)利要求9至12中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述至少5個(gè)突變獨(dú)立地在n末端結(jié)構(gòu)域(ntd)、受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(rbd)、融合肽(fp)結(jié)構(gòu)域、七肽重復(fù)1(hr1)結(jié)構(gòu)域或其組合中。

14.權(quán)利要求9至13中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述至少5個(gè)突變獨(dú)立地選自圖4中列出的突變。

15.權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述至少5個(gè)突變獨(dú)立地選自由以下組成的組：

16.權(quán)利要求13至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述變體包括至少10個(gè)突變。

17.權(quán)利要求13至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述變體包括至少15個(gè)突變。

18.權(quán)利要求13至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述變體包括至少20個(gè)突變。

19.權(quán)利要求9所述的方法，其中，sars-cov-2包括選自b.1.1.7(α)、b.1.351(β)、p.1(γ)、b.1.617.2(δ)、b.1.429/b.1.427(ε)、b.1.617.1(κ)、b.1.525(η)、b.1.526(ι)、p.3(θ)、p.2(ζ)和b.1.1.529(o)的至少一個(gè)變體。

20.權(quán)利要求19所述的方法，其中，sars-cov-2包括選自a.1-a.6、b.3-b.7、b.9、b.10、b.13-b.16、b.2、b.1系、p.1、p.2、p.3和r.1的至少一個(gè)變體。

21.權(quán)利要求20所述的方法，其中，b.1系包括以下中的至少一個(gè)，包括但不限于，b.1、b.1.1、b.1.1.7、含有e484k的b.1.1.7、b.1.2、b.1.5-b.1.72、b.1.9、b.1.13、b.1.22、b.1.26、b.1.37、b.1.3-b.1.66、b.1.177、b.1.243、b.1.313、b.1.351、b.1.427、b.1.429、b.1.525、b.1.526、b.1.526.1、b.1.526.2、b.1.617、b.1.617.1、b.1.617.2、b.1.617.3、b.1.619、b.1.620和b.1.621。

22.權(quán)利要求9至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述施用使用鼻內(nèi)噴霧器、吸入器或霧化器實(shí)現(xiàn)。

23.權(quán)利要求9至22中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述化合物與至少一種其他抗病毒活性劑或療法聯(lián)合施用。

24.權(quán)利要求9至23中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)：

25.權(quán)利要求9至23中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)：

26.權(quán)利要求9至23中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供一種具有下式的化合物：(肽?接頭)n?B?疏水部分，其中每個(gè)肽獨(dú)立地為HRC肽或靶向肽，前提是至少一個(gè)肽為HRC肽，每個(gè)接頭獨(dú)立地為二價(jià)連接部分，B為包括半胱氨酸、X和任選的Y和/或任選的Z的多價(jià)部分，其中X、Y和Z為本文所定義，且n為選自1、2、3或更多的整數(shù)，以及使用所述化合物在需要其的受試者中治療或預(yù)防病毒感染的方法。

技術(shù)研發(fā)人員：B·彭特魯特,B·L·海布納
受保護(hù)的技術(shù)使用者：迪科療法有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19