背景技術(shù)：

1、核酸及其合成類似物作為治療劑具有巨大的潛力，特別是針對對于傳統(tǒng)藥物方式而言具有挑戰(zhàn)性的靶標(biāo)(例如，由遺傳突變導(dǎo)致的缺失/缺陷型蛋白)。

2、然而，將此類療法的潛力轉(zhuǎn)化到臨床的一個挑戰(zhàn)是，當(dāng)全身給藥時核酸及其合成類似物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)區(qū)室的能力有限。載劑系統(tǒng)諸如聚合物、陽離子脂質(zhì)體或化學(xué)修飾(例如通過膽固醇分子的共價附接)已用于促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)遞送。然而，這些方法的細(xì)胞內(nèi)遞送效率通常較低，并且仍然難以找到提高細(xì)胞內(nèi)遞送功效的改進(jìn)遞送系統(tǒng)。

3、需要有效的組合物將治療分子遞送至細(xì)胞內(nèi)區(qū)室以治療疾病，并且最近已報道了一些這樣的組合物。然而，仍然需要有效合成此類化合物。

4、本公開解決了這些問題和其他問題。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本公開涉及一種制備式(a)的環(huán)肽的方法：

2、或其質(zhì)子化形式，

3、其中：

4、r1、r2和r3各自獨立地是h或氨基酸的芳族或雜芳族側(cè)鏈；

5、r1、r2和r3中的至少一者是氨基酸的芳族或雜芳族側(cè)鏈；

6、r4、r5、r6、r7獨立地是h或氨基酸側(cè)鏈；

7、r4、r5、r6、r7中的至少一者是3-胍基-2-氨基丙酸、4-胍基-2-氨基丁酸、精氨酸、高精氨酸、n-甲基精氨酸、n,n-二甲基精氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丁酸、賴氨酸、n-甲基賴氨酸、n,n-二甲基賴氨酸、n-乙基賴氨酸、n,n,n-三甲基賴氨酸、4-胍基苯丙氨酸、瓜氨酸、n,n-二甲基賴氨酸、β-高精氨酸、3-(1-哌啶基)丙氨酸的側(cè)鏈；

8、aasc是氨基酸側(cè)鏈；并且

9、q是1、2、3或4；

10、其中所述方法是本文針對式(i)的化合物所描述的方法中的任一種。

11、本公開涉及一種制備式(i)的環(huán)肽的方法：

12、或其質(zhì)子化形式，

13、其中：

14、r1、r2和r3可各自獨立地是h或具有包含芳族基團(tuán)的側(cè)鏈的氨基酸殘基；

15、r1、r2和r3中的至少一者是氨基酸的芳族或雜芳族側(cè)鏈；

16、r4和r6獨立地是h或氨基酸側(cè)鏈；

17、aasc是氨基酸側(cè)鏈；

18、q是1、2、3或4；并且

19、每個m獨立地是整數(shù)0、1、2或3；

20、所述方法包括：

21、使式(1)的化合物與式(ii)的化合物反應(yīng)以形成式(iii)的化合物

22、其中x和x’獨立地是保護(hù)基團(tuán)，x”是h或保護(hù)基團(tuán)，并且x”’是h或活化基團(tuán)(例如，nhs酯)且m是0-3。

23、本公開還涉及一種制備式(i)的環(huán)肽的方法：

24、或其質(zhì)子化形式，

25、其中：

26、r1、r2和r3可各自獨立地是h或具有包含芳族基團(tuán)的側(cè)鏈的氨基酸殘基；

27、r1、r2和r3中的至少一者是氨基酸的芳族或雜芳族側(cè)鏈；

28、r4和r6獨立地是h或氨基酸側(cè)鏈；

29、aasc是氨基酸側(cè)鏈；

30、q是1、2、3或4；并且

31、每個m獨立地是整數(shù)0、1、2或3，

32、所述方法包括：

33、使式(ix)的化合物其中是固體支持物，與式(x)的化合物其中x和x'獨立地是保護(hù)基團(tuán)并且z是氨基酸側(cè)鏈的基團(tuán)，反應(yīng)以形成式(xi)的化合物其中p是1-30的整數(shù)。

34、本公開涉及一種制備式(i)的環(huán)肽的方法：

35、或其質(zhì)子化形式，

36、其中：

37、r1、r2和r3可各自獨立地是h或具有包含芳族基團(tuán)的側(cè)鏈的氨基酸殘基；

38、r1、r2和r3中的至少一者是氨基酸的芳族或雜芳族側(cè)鏈；

39、r4和r6獨立地是h或氨基酸側(cè)鏈；

40、aasc是氨基酸側(cè)鏈；

41、q是1、2、3或4；并且

42、每個m獨立地是整數(shù)0、1、2或3，

43、所述方法包括：使式(xiii)化合物其中x是保護(hù)基團(tuán)并且z是氨基酸側(cè)鏈的基團(tuán)且是固體支持物，與式(xiv)的化合物反應(yīng)以得到式(xv)的化合物

44、本公開涉及一種選自以下的化合物：

45、

46、其中：

47、r1、r2和r3各自獨立地是h或酪氨酸、苯丙氨酸或色氨酸的側(cè)鏈；

48、r4是h或氨基酸側(cè)鏈；

49、z是氨基酸側(cè)鏈的基團(tuán)；

50、q是1、2、3或4；

51、x、x’和x”各自獨立地是保護(hù)基團(tuán)；每個m獨立地是0-3的整數(shù)；并且是固體支持物。

52、本公開涉及選自以下的化合物：

53、

54、

55、

56、其中：

57、r1、r2和r3各自獨立地是h或酪氨酸、苯丙氨酸或色氨酸的側(cè)鏈；

58、r4是h或氨基酸側(cè)鏈；

59、p是1-30的整數(shù)；

60、q是1、2、3或4

61、x和x”各自獨立地是保護(hù)基團(tuán)；

62、每個m獨立地是0-3的整數(shù)；并且是固體支持物。

63、本公開涉及選自以下的化合物：

64、

65、

66、其中：

67、r1、r2和r3各自獨立地是h或酪氨酸、苯丙氨酸或色氨酸的側(cè)鏈；

68、r4是h或氨基酸側(cè)鏈；

69、z是氨基酸側(cè)鏈的基團(tuán)；

70、q是1、2、3或4；

71、x’和x”各自獨立地是保護(hù)基團(tuán)；

72、每個m獨立地是0-3的整數(shù)；并且

73、是固體支持物。

技術(shù)特征：

1.一種制備式(i)的環(huán)肽的方法

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其還包括將式(iii)的化合物轉(zhuǎn)化為式(iv)的化合物

3.如權(quán)利要求2所述的方法，其還包括使式(iv)的化合物與式(v)的化合物反應(yīng)以形成式(vi)的化合物其中z是氨基酸側(cè)鏈的基團(tuán)并且是固體支持物。

4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述式(iv)的化合物是并且所述式(vi)的化合物是

5.如權(quán)利要求1所述的方法，其還包括用pyoxim/oxyma和堿處理式(vii)的化合物

6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述式(vii)的化合物是并且所述式(viii)的化合物是

7.如權(quán)利要求5或6所述的方法，其中所述堿是dipea。

8.一種制備環(huán)肽的方法

9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述式(x)的化合物是

10.如權(quán)利要求8所述的方法，其還包括處理所述式(xi)的化合物以形成式(xii)的化合物

11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述式(xii)的化合物是

12.一種制備環(huán)肽的方法

13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述式(xiii)的化合物是所述式(xiv)的化合物是并且所述式(xv)的化合物是

14.如權(quán)利要求12所述的方法，其還包括處理所述式(xv)的化合物以獲得式(xvi)的化合物：

15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述式(xvi)的化合物是

16.如權(quán)利要求1-15中任一項所述的方法，其中r4是h或者酪氨酸、苯丙氨酸或色氨酸的側(cè)鏈。

17.如權(quán)利要求1-16中任一項所述的方法，其中r4是苯丙氨酸的側(cè)鏈。

18.如權(quán)利要求1-17中任一項所述的方法，其中r1、r2、r3和r4中的兩者是苯丙氨酸側(cè)鏈。

19.如權(quán)利要求1-18中任一項所述的方法，其中r1、r2、r3和r4中的兩者是h。

20.如權(quán)利要求1-19中任一項所述的方法，其包括式(i-1)或(i-2)的結(jié)構(gòu)：

21.如權(quán)利要求1-20中任一項所述的方法，其中式(a)的化合物具有以下結(jié)構(gòu)：

22.如權(quán)利要求1-21中任一項所述的方法，其中aasc是天冬酰胺側(cè)鏈、天冬氨酸側(cè)鏈、谷氨酰胺側(cè)鏈、谷氨酸側(cè)鏈、高谷氨酰胺殘基或高谷氨酸側(cè)鏈的側(cè)鏈。

23.如權(quán)利要求1-21中任一項所述的方法，其中aasc是谷氨酰胺側(cè)鏈的側(cè)鏈。

24.如權(quán)利要求1-23中任一項所述的方法，其中所述aasc綴合至接頭。

25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述接頭包含：

26.如權(quán)利要求24或25所述的方法，其中所述接頭包含-(och2ch2)x-亞基，其中x是2至20的整數(shù)。

27.如權(quán)利要求24-26中任一項所述的方法，其中所述接頭具有以下結(jié)構(gòu)：

28.如權(quán)利要求25或27所述的方法，其中z是11。

29.如權(quán)利要求26-28中任一項所述的方法，其中x是1。

30.如權(quán)利要求24-29中任一項所述的方法，其包括在氨基基團(tuán)處與所述接頭綴合的環(huán)外肽。

31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述環(huán)外肽包含2至10個氨基酸側(cè)鏈。

32.如權(quán)利要求30或31所述的方法，其中所述環(huán)外肽包含4至8個氨基酸側(cè)鏈。

33.如權(quán)利要求30-32中任一項所述的方法，其中所述環(huán)外肽包含1或2個氨基酸側(cè)鏈，所述氨基酸側(cè)鏈包含有包含胍基基團(tuán)或其質(zhì)子化形式的側(cè)鏈。

34.如權(quán)利要求30-33中任一項所述的方法，其中所述環(huán)外肽包含2、3或4個賴氨酸側(cè)鏈。

35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中每個賴氨酸側(cè)鏈的所述側(cè)鏈上的氨基基團(tuán)被三氟乙?；?-cocf3)、烯丙氧基羰基(alloc)、1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亞環(huán)己基)乙基(dde)或(4,4-二甲基-2,6-二氧代環(huán)己-1-亞基-3)-甲基丁基(ivdde)基團(tuán)取代。

36.如權(quán)利要求30-35中任一項所述的方法，其中所述環(huán)外肽包含至少2個具有疏水側(cè)鏈的氨基酸側(cè)鏈。

37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述具有疏水側(cè)鏈的氨基酸側(cè)鏈選自纈氨酸、脯氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸和甲硫氨酸。

38.如權(quán)利要求30-37中任一項所述的方法，其中所述環(huán)外肽包含以下序列中的一者：

39.如權(quán)利要求30-38中任一項所述的方法，其中所述環(huán)外肽具有以下結(jié)構(gòu)：ac-p-k-k-k-r-k-v-。

40.如權(quán)利要求24-39中任一項所述的方法，與貨物部分綴合，其中末端羧酸基團(tuán)的-oh由所述貨物部分替換。

41.如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述貨物部分包含治療分子，所述治療分子包括寡核苷酸、肽或小分子。

42.如權(quán)利要求24-41中任一項所述的方法，與接頭綴合，其中所述接頭具有以下結(jié)構(gòu)：

43.一種選自以下的化合物：

44.一種選自以下的化合物：

45.一種選自以下的化合物：

技術(shù)總結(jié)
本公開涉及環(huán)肽的合成，所述環(huán)肽能夠有效地將貨物例如治療部分(TM)遞送到細(xì)胞內(nèi)部以治療多種疾患和疾病。

技術(shù)研發(fā)人員：帕特里克·多爾蒂,凱爾·A·托塔羅,阿曼達(dá)·東布羅斯基,賴?yán)ぜ估?周明,馬修·斯特里特,亞歷克·戈菲,錢自清
受保護(hù)的技術(shù)使用者：恩特拉達(dá)治療學(xué)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19