發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及影響個體眼瞼肌肉的障礙的治療。

背景技術(shù)：

1、影響眼瞼肌肉的障礙會對患者的生活產(chǎn)生負面影響。在這些障礙中，眼瞼痙攣和面部痙攣(例如，偏側(cè)面肌痙攣)是特別令人不愉快的。

2、眼瞼痙攣的主要特征是眼輪匝肌的異常收縮。更具體地說，眼瞼痙攣可表現(xiàn)為一只或兩只眼睛的不可控的過度眨眼和痙攣，其進一步特征是持續(xù)時間比典型眨眼反射長的不可控的眼瞼閉合。眼瞼痙攣癥狀可能反復(fù)發(fā)作，并且可以一次持續(xù)數(shù)小時或數(shù)天，并且在一些情況下，癥狀(例如抽搐)可能是慢性的和持續(xù)的，從而對患有該病癥的個體造成終生挑戰(zhàn)。其他癥狀可能包括可能輻射到鼻子、面部和頸部的抽搐、眼睛干澀以及對陽光和強光的敏感性。

3、眼瞼痙攣的病因尚不明確。已經(jīng)提出，某些藥物(例如治療帕金森病的藥物、雌激素替代療法或急性苯二氮卓類藥物戒斷)可誘發(fā)眼瞼痙攣。眼瞼痙攣還可與腦部障礙(例如包括神經(jīng)變性病癥、腦基底神經(jīng)節(jié)的功能異常和多發(fā)性硬化)、腦損傷或頭部損傷(例如腦震蕩)相關(guān)。

4、偏側(cè)面肌痙攣是一種運動障礙，其特征是面部一側(cè)的模仿肌肉的不自主強直-陣攣收縮。雖然有時會出現(xiàn)雙側(cè)病例，但這種情況極其罕見。受影響的肌肉是那些受面部神經(jīng)(顱神經(jīng)vii)支配的肌肉。這種障礙的最初癥狀通常位于眼輪匝肌，并且可以擴散到包括其他面部表情肌。偏側(cè)面肌痙攣(hfs)有兩種形式：典型hfs和非典型hfs。在典型形式中，抽搐/痙攣通常從眼輪匝肌的下眼瞼開始。隨著時間的推移，它擴散到整個眼瞼，然后擴散到嘴唇周圍的口輪匝肌和顴骨區(qū)域的頰肌。在非典型hfs中，抽搐/痙攣通常開始于嘴唇周圍的口輪匝肌和下面頰骨區(qū)域的頰肌，然后隨著時間發(fā)展到眼瞼中的眼輪匝肌。最常見的形式是典型形式，非典型形式僅見于約2-3％的偏側(cè)面肌痙攣的患者中。

5、已經(jīng)證明，影響個體眼瞼肌肉的障礙的藥物治療通常難以預(yù)測且療效短暫?？鼓憠A能藥物、鎮(zhèn)靜藥物和肉毒桿菌神經(jīng)毒素(例如或)是最常用的治療選擇。然而，這些治療選擇并不是最佳的，并且與嚴重的副作用相關(guān)，包括毒性和不希望的面部肌肉麻痹。在一些情況下，對于對藥物或肉毒桿菌毒素注射反應(yīng)不佳的患者，可能會考慮進行侵入性手術(shù)。因此，一直在測試或?qū)で笾委熝鄄€痙攣的新的和有效的療法。

6、更詳細地，肉毒桿菌神經(jīng)毒素a(bont/a)選擇性地抑制突觸前神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，并因此阻斷神經(jīng)肌肉接頭處的膽堿能傳遞，從而誘導(dǎo)肌肉收縮和肌張力的降低，導(dǎo)致注射的肌肉松弛。然而，目前可用的bont/a產(chǎn)品的作用持續(xù)時間為約12至14周，即當(dāng)新的神經(jīng)末梢萌發(fā)時，允許神經(jīng)功能恢復(fù)正常，并且原始癥狀會重新出現(xiàn)。因此，為了保持效果，需要定期重復(fù)注射。因此，考慮到病癥的潛在慢性和所需治療的長期性，bont/a注射頻率是治療影響個體眼瞼肌肉的障礙(例如眼瞼痙攣和/或偏側(cè)面肌痙攣)的重要考慮因素。實際上，這會影響患者和護理人員的直接和間接醫(yī)療成本、醫(yī)院/診所內(nèi)注射的后勤工作，以及最重要的是患者的生活質(zhì)量。

7、被批準用于治療眼瞼痙攣和偏側(cè)面肌痙攣，每個治療期的最大總劑量為每只眼睛120單位。臨床醫(yī)生需要向個體的眼瞼肌肉施用每個治療期每只眼睛的劑量上限為120單位(即治療雙眼時為240單位)。臨床醫(yī)生被迫在患者的治療期間做出艱難的選擇。換言之，在常規(guī)治療方案中，臨床醫(yī)生必須在可以施用的相對較低的bont/a總量(由于bont/a的高毒性所必需)與多個不同肌肉和/或其部位的有效量之間找到平衡。因此，某些肌肉可能被忽略，而其他肌肉接受次優(yōu)量的bont/a，導(dǎo)致治療效果不理想。

8、此外，用于這些障礙的常規(guī)治療方案是復(fù)雜的，并且導(dǎo)致臨床醫(yī)師在努力避免對患者產(chǎn)生毒性時而給藥不足。因此，需要一種方便、安全且有效的單劑量單位以及在治療期間可施用于眼瞼肌肉的單位數(shù)量(例如包括每塊肌肉的注射部位的數(shù)目)的相應(yīng)指導(dǎo)，而不會導(dǎo)致患者毒性。

9、總之，需要一種改進的治療方法來治療影響個體眼瞼肌肉的障礙(例如眼瞼痙攣和/或偏側(cè)面肌痙攣)，其將允許個性化的以患者為中心的方法以根據(jù)目標臨床模式定制治療，允許根據(jù)障礙的分布、程度和嚴重性注射肌肉和/或其部位的不同組合，同時避免毒性并提供更持久的治療(從而減少施用頻率)。

10、本發(fā)明克服了一個或多個上述問題。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，修飾的bont/a在治療影響個體眼瞼肌肉的障礙(例如眼瞼痙攣和/或偏側(cè)面肌痙攣)中特別有用。修飾的bont/a可包括bont/a輕鏈和易位結(jié)構(gòu)域以及bont/b受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(hc結(jié)構(gòu)域)，這導(dǎo)致修飾的bont/a在施用部位的保留增加(遠離施用部位的擴散減少)和/或作用持續(xù)時間增加(例如6-9個月)。

2、有利地，當(dāng)與未修飾的bont/a(例如)相比時，修飾的bont/a具有改進的安全性。這種改進的安全性特征可用本文所述的修飾的bont/a的高安全比表示。

3、基于本文的臨床前數(shù)據(jù)，已經(jīng)顯示，可以向個體施用更高總量的修飾的bont/a，同時在這樣的高劑量下實現(xiàn)與未修飾的bont/a(例如)相似的安全性特征。因此，在達到最大總劑量之前，在影響個體眼瞼肌肉的障礙(例如眼瞼痙攣和/或偏側(cè)面肌痙攣)的治療中，可以注射更多修飾的bont/a和/或可以在更多肌肉和/或其部位注射。這是一個重要且有利的發(fā)現(xiàn)，并且為此類障礙提供了改進的治療，同時為臨床醫(yī)生提供了更廣泛的治療選擇。當(dāng)與用未修飾的bont/a(例如)治療相比時，所述治療可以得到改進，因為其提供了更持久的治療(從而減少施用頻率)和/或能夠針對個體進行定制和/或改善個體生活質(zhì)量。因此，本發(fā)明的治療與常規(guī)治療方案相比得到進。

4、此外，本發(fā)明提供了方便、安全和有效的單個單位劑量以及可以在單一治療中安全施用的總(最大)劑量。本發(fā)明還提供了所述單位劑量可施用于肌肉而不產(chǎn)生患者毒性的次數(shù)(例如包括每塊肌內(nèi)注射部位的數(shù)目)的相應(yīng)指導(dǎo)。因此，根據(jù)本發(fā)明治療影響個體眼瞼肌肉的障礙(例如眼瞼痙攣和/或偏側(cè)面肌痙攣)對于臨床醫(yī)師來說要簡單得多，并且有助于避免給藥不足和/或給藥過度。此外，與常規(guī)治療相比，本發(fā)明的治療方法更適合患者的需求，因此患者更加滿意。

技術(shù)特征：

1.一種修飾的肉毒桿菌神經(jīng)毒素a(bont/a)，其用于治療個體的眼瞼痙攣的方法中，其中所述修飾的bont/a通過在個體面部的多個部位肌內(nèi)注射來施用，所述方法包括：

2.一種治療個體眼瞼痙攣的方法，所述方法包括通過在個體面部的多個部位肌內(nèi)注射來施用修飾的肉毒桿菌神經(jīng)毒素a(bont/a)，所述方法包括：

3.修飾的肉毒桿菌神經(jīng)毒素a(bont/a)在制備用于治療典型偏側(cè)面肌痙攣的藥物中的用途，其中所述修飾的bont/a通過在個體面部的多個部位肌內(nèi)注射來施用，所述治療包括：

4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述使用的修飾的bont/a、方法或用途，其中所述修飾的bont/a通過在所述個體的面部的至少六個不同部位肌內(nèi)注射來施用。

5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述使用的修飾的bont/a、方法或用途，其中所述用于治療眼瞼痙攣的方法還包括：

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述使用的修飾的bont/a、方法或用途，其中所述修飾的bont/a通過在所述個體的每只眼睛的至少六個不同部位肌內(nèi)注射來施用。

7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述使用的修飾的bont/a、方法或用途，其中所述方法包括：

8.一種修飾的肉毒桿菌神經(jīng)毒素a(bont/a)，其用于治療典型偏側(cè)面肌痙攣的方法中，其中所述修飾的bont/a通過在個體面部的多個部位肌內(nèi)注射來施用，所述方法包括：

9.一種治療典型偏側(cè)面肌痙攣的方法，所述方法包括通過在個體面部的多個部位肌內(nèi)注射施用修飾的bont/a，所述方法包括：

10.修飾的肉毒桿菌神經(jīng)毒素a(bont/a)在制備用于治療典型偏側(cè)面肌痙攣的藥物中的用途，其中所述修飾的bont/a通過在個體面部的多個部位肌內(nèi)注射來施用，所述治療包括：

11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述使用的修飾的bont/a、方法或用途，其中所述修飾的bont/a通過在所述個體的面部的至少六個不同部位肌內(nèi)注射來施用。

12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述使用的修飾的bont/a、方法或用途，其中所述方法包括：

13.一種修飾的肉毒桿菌神經(jīng)毒素a(bont/a)，其用于治療非典型偏側(cè)面肌痙攣，其中所述修飾的bont/a通過在個體面部的多個部位肌內(nèi)注射來施用，所述方法包括：

14.一種治療非典型偏側(cè)面肌痙攣的方法，所述方法包括通過在個體面部的多個部位肌內(nèi)注射施用修飾的bont/a，所述方法包括：

15.修飾的肉毒桿菌神經(jīng)毒素a(bont/a)在制備用于治療非典型偏側(cè)面肌痙攣的藥物中的用途，其中所述修飾的bont/a通過在個體面部的多個部位肌內(nèi)注射來施用，所述治療包括：

16.一種修飾的肉毒桿菌神經(jīng)毒素a(bont/a)，其用于治療個體的眼瞼痙攣的方法中，其中所述修飾的bont/a通過在個體面部的多個部位肌內(nèi)注射來施用，所述方法包括：

17.一種治療個體眼瞼痙攣的方法，所述方法包括通過在個體面部的多個部位肌內(nèi)注射來施用修飾的bont/a，所述方法包括：

18.修飾的肉毒桿菌神經(jīng)毒素a(bont/a)在制備用于治療個體眼瞼痙攣的藥物中的用途，其中所述修飾的bont/a通過在個體面部的多個部位肌內(nèi)注射來施用，所述治療包括：

19.一種修飾的肉毒桿菌神經(jīng)毒素a(bont/a)，其用于治療典型偏側(cè)面肌痙攣的方法中，其中所述修飾的bont/a通過在個體面部的多個部位肌內(nèi)注射來施用，所述方法包括：

20.一種治療典型偏側(cè)面肌痙攣的方法，所述方法包括通過在個體面部的多個部位肌內(nèi)注射施用修飾的bont/a，所述方法包括：

21.修飾的肉毒桿菌神經(jīng)毒素a(bont/a)在制備用于治療典型偏側(cè)面肌痙攣的藥物中的用途，其中所述修飾的bont/a通過在個體面部的多個部位肌內(nèi)注射來施用，所述治療包括：

22.一種修飾的肉毒桿菌神經(jīng)毒素a(bont/a)，其用于治療非典型偏側(cè)面肌痙攣，其中所述修飾的bont/a通過在個體面部的多個部位肌內(nèi)注射來施用，所述方法包括：

23.一種治療非典型偏側(cè)面肌痙攣的方法，所述方法包括通過在個體面部的多個部位肌內(nèi)注射施用修飾的bont/a，所述方法包括：

24.修飾的肉毒桿菌神經(jīng)毒素a(bont/a)在制備用于治療非典型偏側(cè)面肌痙攣的藥物中的用途，其中所述修飾的bont/a通過在個體面部的多個部位肌內(nèi)注射來施用，所述治療包括：

25.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述用于所述用途的修飾的bont/a、方法或用途，其還包括根據(jù)以下給藥方案向受所述眼瞼痙攣影響的一塊或多塊其他肌肉施用一個或多個單位劑量的修飾的bont/a：

26.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述使用的修飾的bont/a、方法或用途，其還包括根據(jù)以下給藥方案向受所述眼瞼痙攣影響的一塊或多塊其他肌肉施用一個或多個單位劑量的修飾的bont/a：

27.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述使用的修飾的bont/a、方法或用途，其中所述修飾的bont/a的單位劑量為240pg至5,500pg的修飾的bont/a。

28.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述使用的修飾的bont/a、方法或用途，其中所述修飾的bont/a的單位劑量為240pg至5,000pg的修飾的bont/a。

29.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述使用的修飾的bont/a、方法或用途，其中所述修飾的bont/a的單位劑量為240pg至2,400pg的修飾的bont/a。

30.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述使用的修飾的bont/a、方法或用途，其中所述修飾的bont/a的單位劑量為240pg至2,000pg的修飾的bont/a。

31.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述使用的修飾的bont/a、方法或用途，其中所述單位劑量(例如單個單位劑量的下限)為至少500pg的修飾的bont/a。

32.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述使用的修飾的bont/a、方法或用途，其中所述單位劑量(例如單個單位劑量的下限)為至少1,000pg的修飾的bont/a。

33.根據(jù)權(quán)利要求1-28中任一項所述使用的修飾的bont/a、方法或用途，其中所述修飾的bont/a的單位劑量為2,000pg至4,500pg的修飾的bont/a。

34.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述使用的修飾的bont/a、方法或用途，其中在所述治療期間施用的總劑量為25,000pg至50,000pg的修飾的bont/a。

35.根據(jù)權(quán)利要求1-28或33中任一項所述使用的修飾的bont/a、方法或用途，其中所述修飾的bont/a的單位劑量為2,000至4,500pg的修飾的bont/a；并且其中在所述治療期間施用的總劑量為25,000pg至50,000pg的修飾的bont/a。

36.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述使用的修飾的bont/a、方法或用途，其中所述修飾的bont/a包含與seq?id?no:6具有至少70％序列同一性的多肽序列。

37.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述使用的修飾的bont/a、方法或用途，其中所述修飾的bont/a的安全比大于7，其中所述安全比計算為：-10％體重變化所需的毒素劑量(以pg/小鼠測量)除以das?ed50(以pg/小鼠測量)，其中ed50＝產(chǎn)生das評分為2所需的劑量。

38.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述使用的修飾的bont/a、方法或用途，其中所述用于治療眼瞼痙攣的方法還包括：

39.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述使用的修飾的bont/a、方法或用途，其中所述用于治療眼瞼痙攣的方法還包括施用：單位劑量的修飾的bont/a至靠近個體眼睛的內(nèi)側(cè)下眼輪匝肌，其中在治療期間施用的修飾的bont/a的總劑量不超過所述(例如在前述權(quán)利要求中)的劑量。

40.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述使用的修飾的bont/a、方法或用途，其中所述用于治療眼瞼痙攣的方法還包括施用：至少單位劑量(例如兩個單位劑量)的修飾的bont/a至靠近個體眼睛的額肌，其中在治療期間施用的修飾的bont/a的總劑量不超過所述(例如在前述權(quán)利要求中)的劑量。

41.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述使用的修飾的bont/a、方法或用途，其中所述用于治療眼瞼痙攣的方法還包括施用：至少單位劑量(例如兩個單位劑量)的修飾的bont/a至靠近所述個體的眼睛的皺眉肌，其中在治療期間施用的修飾的bont/a的總劑量不超過所述(例如在前述權(quán)利要求中)的劑量。

42.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述使用的修飾的bont/a、方法或用途，其中所述用于治療眼瞼痙攣的方法還包括施用：單位劑量的修飾的bont/a至靠近個體眼睛的內(nèi)側(cè)下眼輪匝肌，其中在治療期間施用的修飾的bont/a的總劑量不超過所述(例如在前述權(quán)利要求中)的劑量。

43.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述使用的修飾的bont/a、方法或用途，其中所述修飾的bont/a以每注射部位單個單位劑量的方式施用。

44.一種修飾的bont/a的單位劑型，所述單位劑型包含：

45.一種試劑盒，其包含：

46.一種試劑盒，其包含：

47.一種試劑盒，其包含：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及用于治療面部肌張力障礙(包括眼瞼痙攣和偏側(cè)面肌痙攣)的修飾的肉毒桿菌神經(jīng)毒素A(BoNT/A)，其中所述修飾的BoNT/A的單位劑量為至少240pg的修飾的BoNT/A，其中所述修飾的BoNT/A通過肌內(nèi)注射施用于個體的受影響的肌肉，其中在治療期間施用的總劑量為大于24,000pg并且至多82,500pg(例如，至多75,000pg)的修飾的BoNT/A，以及其中所述修飾的BoNT/A包含BoNT/A輕鏈和易位結(jié)構(gòu)域(HN)以及BoNT/B受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(HC結(jié)構(gòu)域)。

技術(shù)研發(fā)人員：L·龐斯,N·格里戈爾,F·A·喬杜里
受保護的技術(shù)使用者：益普生生物制藥有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10