本公開總體上涉及抑制蛋白激酶(如細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶(cdk))活性的化合物，并且涉及治療癌癥和與cdk相關的其它病狀的組合物和方法。

背景技術：

1、細胞周期蛋白依賴性激酶(cdk)是絲氨酸-蘇氨酸激酶，其功能是協(xié)調(diào)多種細胞功能并磷酸化細胞周期進展所必需的底物。特定cdk在特定時間的活性對于細胞周期的啟動和協(xié)調(diào)進展都是必不可少的。例如，cdk7、cdk8和cdk9在調(diào)節(jié)轉錄中起作用，以通過驅(qū)動許多靶基因的表達來進一步影響細胞增殖和存活。cdk與癌癥生長和存活的相關性已經(jīng)在cdk抑制劑的產(chǎn)生中獲得了廣泛的關注。

2、大量cdk9抑制劑已被廣泛用于腫瘤細胞快速誘導凋亡。然而，與cdk9以外的活性相關的復雜毒性概況阻礙了開發(fā)。

3、因此，需要合理設計特異性和選擇性cdk9抑制劑，用于治療癌癥和其它介導和/或相關的病狀。本公開滿足這些需求并提供其它相關優(yōu)點。

技術實現(xiàn)思路

1、簡而言之，本公開提供了cdk9抑制劑化合物，所述cdk9抑制劑化合物包括其立體異構體或鹽(例如藥學上可接受的鹽)，其可以單獨使用或與藥學上可接受的載體組合使用。還提供了使用cdk9抑制劑化合物治療各種疾病或病狀如膀胱癌、前列腺癌和白血病的方法。

2、在一個實施方案中，提供了具有以下結構(i)的化合物：

3、

4、或其鹽(例如，藥學上可接受的鹽)或立體異構體，其中x、y、r1a、r1b、r2、r3、r4s、r5、p和n如本文所定義。還提供了化合物作為藥物組合物的組分的用途和其使用方法。還提供了包含前述結構(i)的化合物中的一種或多種化合物和治療劑的藥物組合物。

5、在其它實施方案中，本公開提供了一種用于向有需要的患者施用治療劑的方法，所述方法包含制備包含結構(i)的化合物和治療劑的組合物并且將所述組合物遞送到所述患者。

6、在參考以下詳細描述后，本公開的這些和其它方面將是顯而易見的。

技術特征：

1.一種具有以下結構(i)的化合物：

2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下結構(ia)或(ib)中的一種結構：

3.根據(jù)權利要求1至2中任一項所述的化合物，其中r1a不存在。

4.根據(jù)權利要求1至2中任一項所述的化合物，其中r1a為甲基。

5.根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的化合物，其中r1b為氫、c1-c6烷基或c3-c8環(huán)烷基。

6.根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的化合物，其中r1b為氫、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、異丙基、甲基或乙基。

7.根據(jù)權利要求1至6中任一項所述的化合物，其中r1b為氫、環(huán)丙基、環(huán)丁基、異丙基或甲基。

8.根據(jù)權利要求1至7中任一項所述的化合物，其中r1b未被取代。

9.根據(jù)權利要求1至8中任一項所述的化合物，其中r2為氫或c1-c6烷基。

10.根據(jù)權利要求1至9中任一項所述的化合物，其中r2為c1-c6烷基。

11.根據(jù)權利要求1至10中任一項所述的化合物，其中r2為-ch3。

12.根據(jù)權利要求1至9中任一項所述的化合物，其中r2為氫。

13.根據(jù)權利要求1至9中任一項所述的化合物，其中r2未被取代。

14.根據(jù)權利要求1至13中任一項所述的化合物，其中r1b或r2中的至少一個為氫。

15.根據(jù)權利要求1至9中任一項所述的化合物，其中r1b和r2兩者均為氫。

16.根據(jù)權利要求1至15中任一項所述的化合物，其中n為0或1。

17.根據(jù)權利要求1至16中任一項所述的化合物，其中n為0。

18.根據(jù)權利要求1至17中任一項所述的化合物，其中r3為任選地被羥基、氨基、氰基、鹵代、c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基或-n(r3c)r3a取代的c3-c5環(huán)烷基、c6-c7橋連環(huán)烷基或3-10元雜環(huán)基。

19.根據(jù)權利要求18所述的化合物，其中r3為任選地被羥基、氨基、氰基、鹵代、c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基或-n(r3c)r3a取代的c5環(huán)烷基。

20.根據(jù)權利要求18或19中任一項所述的化合物，其中r3為任選地被羥基或氨基取代的c5環(huán)烷基。

21.根據(jù)權利要求1至17中任一項所述的化合物，其中r3為任選地被羥基、氰基、鹵代、c1-c6烷基、c3-c8環(huán)烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基或-n(r3c)r3b取代的c3-c8環(huán)烷基。

22.根據(jù)權利要求1至17中任一項所述的化合物，其中r3為5-6元雜環(huán)基。

23.根據(jù)權利要求1至22中任一項所述的化合物，其中r3被取代。

24.根據(jù)權利要求1至22中任一項所述的化合物，其中r3未被取代。

25.根據(jù)權利要求1至24中任一項所述的化合物，其中r3具有以下結構中的一種結構：

26.根據(jù)權利要求1至25中任一項所述的化合物，其中r3具有以下結構中的一種結構：

27.根據(jù)權利要求1至26中任一項所述的化合物，其中r4a為氫。

28.根據(jù)權利要求1至27中任一項所述的化合物，其中x為n。

29.根據(jù)權利要求1至27中任一項所述的化合物，其中x為ch或cf。

30.根據(jù)權利要求1至29中任一項所述的化合物，其中y為n。

31.根據(jù)權利要求1至29中任一項所述的化合物，其中y為cr4c。

32.根據(jù)權利要求1至29中任一項所述的化合物，其中y為ch或cf。

33.根據(jù)權利要求1至32中任一項所述的化合物，其中p為1，并且r5為氯。

34.根據(jù)權利要求1至32中任一項所述的化合物，其中p為0。

35.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下結構中的一種結構：

36.根據(jù)權利要求1至35中任一項所述的化合物，其中所述化合物呈游離堿形式。

37.根據(jù)權利要求1至35中任一項所述的化合物，其中所述化合物為藥學上可接受的鹽。

38.根據(jù)權利要求1至35中任一項所述的化合物，其中所述化合物為三氟乙酸鹽、鹽酸鹽或甲酸鹽。

39.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1至38中任一項所述的化合物或鹽以及藥學上可接受的載體。

40.一種治療疾病或病癥的方法，所述方法包含向有需要的受試者施用有效量的根據(jù)權利要求1至38中任一項所述的化合物或鹽或根據(jù)權利要求39所述的藥物組合物。

41.根據(jù)權利要求40所述的方法，其中所述疾病或病癥為表達激酶的癌癥。

42.根據(jù)權利要求41所述的方法，其中所述癌癥為膀胱癌。

43.根據(jù)權利要求41所述的方法，其中所述癌癥為前列腺癌。

44.根據(jù)權利要求41所述的方法，其中所述癌癥為血液系統(tǒng)惡性病。

45.根據(jù)權利要求44所述的方法，其中所述血液系統(tǒng)惡性病為急性髓系白血病。

46.根據(jù)權利要求41所述的方法，其中所述疾病或病癥為自身免疫性或炎性疾病。

技術總結
式(I)或其鹽(例如，藥學上可接受的鹽)或立體異構體，其中X、Y、R<supgt;1a</supgt;、R<supgt;1b</supgt;、R<supgt;2</supgt;、R<supgt;3</supgt;、R<supgt;4s</supgt;、R<supgt;5</supgt;、p和n如本文所定義。還提供了化合物作為藥物組合物的組分的用途和其使用方法。

技術研發(fā)人員：哈里普拉薩德·萬卡拉帕蒂,李兆亮,凱爾·麥得力,閆冬青,大衛(wèi)·J·比爾斯
受保護的技術使用者：拜奧列司治療有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/17