本發(fā)明整體上涉及用于制備生物活性分子的方法和中間體，特別是用于合成某些sars-cov-23clpro抑制劑。

背景技術(shù)：

1、冠狀病毒是有包膜的正單鏈rna病毒。covs的基因組rna具有5’-帽結(jié)構(gòu)和3’-聚-a尾，并且包含至少6個開放閱讀框(orf)。第一個orf(orf?1a/b)直接翻譯兩個多蛋白：pp1a和pp1ab。這些多蛋白被3c樣蛋白酶(3clpro)，也稱為主蛋白酶(mpro)，加工成16種非結(jié)構(gòu)蛋白。這些非結(jié)構(gòu)蛋白參與編碼四種結(jié)構(gòu)蛋白(即包膜蛋白、膜蛋白、刺突蛋白和核衣殼蛋白以及其他輔助蛋白)的亞基因組rna的產(chǎn)生。因此，可以理解3c樣蛋白酶在冠狀病毒生命周期中具有關(guān)鍵作用。

2、3clpro為一種半胱氨酸蛋白酶，參與前體多蛋白中的大多數(shù)切割事件?；钚?clpro為含有兩個原聚體的同型二聚體，具有位于結(jié)構(gòu)域i和結(jié)構(gòu)域ii之間的半胱氨酸-組氨酸二元體。3clpro在冠狀病毒中是保守的，并且在不同冠狀病毒的3clpro底物中共享一些共同特征。由于3clpro沒有人類同源物，因此它是一個理想的抗病毒靶點。盡管已報道了抑制3clpro活性的化合物，但它們尚未被批準作為冠狀病毒的治療方法(參見wo2004101742a2、us2005/0143320a1、us2006/0014821a1、us2009/0137818a1、wo2013049382a2、wo2013166319a1、wo2018042343、wo2018023054、wo2022013684、wo2021252644、wo2022020711、wo2022020242、us11,174,231b1、us11,124,497b1、wo2005113580和wo2006061714)。

3、本領(lǐng)域需要治療、改善或預防sars-cov-2感染的新型治療劑。本發(fā)明提供了新化合物的制備方法，該化合物能抑制或防止sars-cov-2病毒的復制，因此可用于治療covid-19(參見pct/us21/60247)。

4、先前已公開了取代的螺羥吲哚及其中間體的合成(參見pct/us21/60247、wo2019086142、wo2020221811、wo2020221826，j.med.chem.2012,55,9069)。然而，由于與某些中間體相關(guān)的安全性問題、某些中間體的不穩(wěn)定性以及除了柱色譜之外缺乏純化方法，使用先前的方法進行大規(guī)模生產(chǎn)非常具有挑戰(zhàn)性。因此，迫切需要開發(fā)一種安全有效的方法來大規(guī)模制備這些新的取代的螺羥吲哚衍生物。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了制備式(a)化合物的方法：

2、

3、其中r1選自氫、cl、f、任選取代的甲基和任選取代的甲氧基；r2選自氫、任選取代的-c1-c6烷基和任選取代的-c1-c6烷基芳基。優(yōu)選地，r1為h或f；r2為異丁基、環(huán)丙基甲基、2,2-二甲基丙基或芐基。更優(yōu)選地，r1為f；r2為異丁基。

4、本發(fā)明還涉及用于大規(guī)模生產(chǎn)式(a)化合物的具有增加的產(chǎn)品收率和改進的可擴展性的方法。

5、在一些實施方案中，本發(fā)明涉及分離作為甲苯溶劑化物或無定形固體的式(a)化合物的方法。

技術(shù)特征：

1.一種制備式(a)化合物的方法，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中r1為f，且r2為異丁基。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中g(shù)1為甲基，x為cl-，且pg1為cbz。

4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的方法，其中

5.一種制備式(a)化合物的方法，

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中r1為f，且r2為異丁基。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中g(shù)1為甲基、x為cl-，且pg1為cbz。

8.根據(jù)權(quán)利要求5至7中任一項所述的方法，其中

9.一種制備式(a)化合物的方法，

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中r1為氟，且r2為異丁基。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中g(shù)1為甲基，x為cl-，且pg1為cbz。

12.一種制備式(a)化合物的方法，

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及式(A)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物的制備方法。式(A)化合物和藥物組合物可用作SARS?CoV?23CLpro抑制劑。

技術(shù)研發(fā)人員：朱凱成,王濤,張欣,彭小文,沈瑞超,張嘉俊,李衛(wèi),曹暉,高旭日,王國強,喬治·G·吳,柯日新
受保護的技術(shù)使用者：英安塔制藥有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19