本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制備方法。

背景技術(shù)：

1、氘可來(lái)昔替尼是由百時(shí)美施貴寶(bms)公司首創(chuàng)研發(fā)的一款口服選擇性酪氨酸激酶2(tyk2)變構(gòu)抑制劑，這是近10年來(lái)批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療中度至重度斑塊狀銀屑病的口服藥物，于2022年09月獲得美國(guó)fda批準(zhǔn)上市。氘可來(lái)昔替尼的中文名稱為6-

2、(環(huán)丙基甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-n-三氘代甲基噠嗪-3-甲酰胺，其中，2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺為氘可來(lái)昔替尼的關(guān)鍵中間體：

3、

4、原研專利wo2014074661介紹了一種合成2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的方法，起始物料選擇3-硝基水楊酸甲酯，價(jià)格昂貴，后續(xù)選擇碘甲烷做酚羥基甲基化，同理，碘甲烷價(jià)格較高，以氨甲醇溶液和氨水來(lái)做酯的氨解得到3-硝基-2-甲氧基苯甲酰胺，用dmf-dma及水合肼體系關(guān)環(huán)后再用碘甲烷甲基化，選擇性差，目標(biāo)產(chǎn)物分離難度大，后續(xù)的硝基還原也是選擇了高額成本的氫化還原，總而言之該路線成本高，選擇性差，分離純化難度大，不利于商業(yè)化生產(chǎn)。

5、

6、原研專利wo2021237121報(bào)道了一種新的思路合成目標(biāo)產(chǎn)物，如下式所示，以3-溴-2-甲氧基苯胺為起始物料，同樣價(jià)格不菲，與聯(lián)硼酸頻那醇酯反應(yīng)置換溴，期間需使用到昂貴的鈀催化劑，再和3-溴-1-甲基-1h-1,2,4-三唑發(fā)生suzuki偶聯(lián)反應(yīng)直接就得到了目標(biāo)產(chǎn)物，路線短是最大的特點(diǎn)，與此同時(shí)伴生的就是原料和催化劑均價(jià)格昂貴，僅適用于小規(guī)模的實(shí)驗(yàn)室研究，不利于商業(yè)化生產(chǎn)，同時(shí)裸露的氨基對(duì)反應(yīng)整體影響較大，總收率偏低。

7、

8、原研專利wo2018183649報(bào)道了如下所示的合成路線，選擇以5-氯-2-甲氧基苯甲腈為起始物料，成本較高，和n-甲基甲酰肼在叔丁醇鈉催化下發(fā)生類pinner反應(yīng)，再脫水關(guān)環(huán)得到1,2,4-三氮唑部分，硝化反應(yīng)選擇成本低廉的濃硝酸/濃硫酸硝化體系，得到的產(chǎn)品在氫氣氛圍下，使用鈀碳催化還原而得到目標(biāo)產(chǎn)物，該路線短，總收率高，最大的缺點(diǎn)就是起始物料選擇了較貴的5-氯-2-甲氧基苯甲腈，不利于控制成本。

9、

10、專利cn114989103報(bào)道了一種合成2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的方法，如下式所示，該路線以3-溴-2-甲氧基苯甲腈為起始物料，在堿催化作用下與n-甲基甲酰肼關(guān)環(huán)制備3-(3-溴-2-甲氧基苯基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑，然后再用氨取代溴而得到目標(biāo)產(chǎn)物。該路線起始物料昂貴，同樣在關(guān)環(huán)反應(yīng)中使用到昂貴的n-甲基甲酰肼，再用氨取代溴過(guò)程中需用到高壓反應(yīng)釜，存在安全風(fēng)險(xiǎn)，不利于放大生產(chǎn)。

11、

12、這些反應(yīng)都是以昂貴的起始物料開(kāi)始，從源頭上就提高了成本，不利于市場(chǎng)上放大生產(chǎn)，競(jìng)爭(zhēng)力較弱。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中所存在的不足，本發(fā)明提供了一種式v化合物以及這種化合物的制備方法，還公開(kāi)了使用式v化合物制備氘可來(lái)昔替尼的關(guān)鍵中間體2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的方法，這種方法通過(guò)式v化合物提高了環(huán)化得到三唑環(huán)的收率，從而提高了2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的收率，式v化合物的制備方法簡(jiǎn)單易得，大大降低了成本，便于工業(yè)化。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案：

3、本發(fā)明的第一個(gè)目的是公開(kāi)了式v化合物：

4、

5、其中，x為cl、br、i。

6、還公開(kāi)了以下的化合物：

7、

8、本發(fā)明的第二個(gè)目的是公開(kāi)了式v的制備方法，包括以下步驟：

9、式iv化合物、甲基肼、堿性試劑中進(jìn)行反應(yīng)制備得到式v化合物，

10、

11、其中，x為cl、br、i。

12、本發(fā)明的第三個(gè)目的是公開(kāi)了是式v-1的制備方法，包括以下步驟：

13、a、式i-1化合物5-氯水楊酸與硫酸二甲酯反應(yīng)，得到式ii-1化合物，

14、

15、b、式ii-1化合物與氨源試劑反應(yīng)，得到式iii-1化合物，

16、

17、c、式iii-1化合物與甲基源化合物反應(yīng)，得到式iv-1化合物，

18、

19、d、式iv-1化合物與甲基肼，在堿性試劑條件下反應(yīng)，得到式v-1化合物，

20、

21、本發(fā)明的第四個(gè)目的是公開(kāi)一種2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制備方法，包括以下步驟：

22、式v化合物在酸性條件下進(jìn)行環(huán)化，得到式vi化合物，

23、

24、本發(fā)明的第五個(gè)目的是公開(kāi)一種2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

25、e、式v-1化合物在酸性條件下進(jìn)行環(huán)化，得到式vi-1化合物，

26、

27、f、式vi-1化合物硝基化，得到式vii-1化合物，

28、

29、g、式vii-1化合物發(fā)生還原，得到式viii化合物2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺，

30、

31、本發(fā)明第六個(gè)發(fā)明目的為式v化合物用于制備的用途，其特征在于，式v化合物用于制備氘可來(lái)昔替尼，

32、其中，x為cl、br、i。

33、相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果：

34、本發(fā)明關(guān)于一種氘可來(lái)昔替尼關(guān)鍵中間體2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺新的合成方法，以n-甲基苯甲亞胺酰肼結(jié)構(gòu)部分和甲酸回流的方式關(guān)三氮唑環(huán)，反應(yīng)速度快，操作簡(jiǎn)單，避免了n-甲基化的副產(chǎn)物產(chǎn)生，且甲基肼得到了很好的利用，提升了路線收率，大大降低生產(chǎn)成本，得到的產(chǎn)品純度高，更適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種式v化合物：

2.一種式v化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：式iv化合物、甲基肼、堿性試劑反應(yīng)制備得到式v化合物，

3.一種式v-1化合物的制備方法，其特征在于，式v-1化合物結(jié)構(gòu)如下，

4.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種式v-1化合物的制備方法，其特征在于，步驟d中，式iv-1化合物與甲基肼的摩爾比1:0.8～1.2，式iv-1化合物與堿性試劑的摩爾比為1:2～4，反應(yīng)溫度為50～70℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種式v-1化合物的制備方法，其特征在于，步驟c的反應(yīng)條件還包括反應(yīng)溫度為70～85℃，式iii-1化合物與甲基源化合物的摩爾比為1：1～5。

6.一種2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,3-三唑-3-基)鹵苯的制備方法，其特征在于，式v化合物在酸性條件下進(jìn)行環(huán)化，得到式vi化合物，

7.一種2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制備方法，其特征在于：步驟e中式v化合物在酸性條件下進(jìn)行環(huán)化，所述酸性條件包括酸性試劑，式v化合物與酸性試劑的摩爾比為1:20～25；溫度為100～110℃攪拌反應(yīng)。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制備方法，其特征在于：步驟f中加入濃硫酸，降溫至-10～10℃，將式iv化合物加入濃硫酸中，攪拌，滴加消化試劑，過(guò)濾、重結(jié)晶。

10.式v化合物用于制備的用途，其特征在于，式v化合物用于制備氘可來(lái)昔替尼，

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開(kāi)一種式V?1的制備方法，包括以下步驟：a、式I?1化合物5?氯水楊酸與硫酸二甲酯反應(yīng)，得到式II?1化合物，式II?1化合物與氨源試劑反應(yīng)，得到式III?1化合物，式III?1化合物與甲基源化合物反應(yīng)，得到式IV?1化合物，式IV?1化合物與甲基肼，在堿性試劑條件下反應(yīng)，得到式V?1化合物，這種方法通過(guò)式V化合物提高了環(huán)化得到三唑環(huán)的收率，從而提高了2?甲氧基?3?(1?甲基?1H?1,2,4?三唑?3?基)苯胺的收率，式V化合物的制備方法簡(jiǎn)單易得，大大降低了成本，便于工業(yè)化。

技術(shù)研發(fā)人員：陳澤聰,李巧,祁超超,劉乾英
受保護(hù)的技術(shù)使用者：重慶博騰制藥科技股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/10