本申請涉及生物醫(yī)藥，尤其涉及一種精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6抑制劑及其制備方法、藥物組合物和用途。

背景技術(shù)：

1、表觀遺傳學(xué)涉及dna甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑以及非編碼rna等，表觀遺傳失調(diào)是大多數(shù)癌癥的共同特征，癌癥常通過改變表觀遺傳機(jī)制直接發(fā)生。精氨酸甲基化是一種常見的翻譯后修飾，可作為轉(zhuǎn)錄的表觀遺傳調(diào)控因子，在dna損傷信號傳導(dǎo)、前體信使rna剪接、細(xì)胞信號傳導(dǎo)和信使rna翻譯中起著至關(guān)重要的作用。

2、精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶家族(prmts)是參與蛋白質(zhì)精氨酸甲基化過程的關(guān)鍵酶，在哺乳動物細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了9個prmts成員。通過調(diào)節(jié)不同形式的精氨酸甲基化，prmts可分為三類：i型，ii型和iii型。prmt6是i型prmts家族的成員，是組蛋白h3的arg2(h3r2)甲基化的最重要蛋白，參與基因表達(dá)的幕式調(diào)控、dna修復(fù)、選擇性剪接、細(xì)胞增殖和衰老以及dna甲基化。此外，prmt6可以甲基化非組蛋白底物，如craf，pten，bag5，p21和gps2。prmt6的異常表達(dá)與多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。綜上所述，開發(fā)新型prmt6抑制劑分子具有重要的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本申請的目的在于提供一種精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6抑制劑及其制備方法、藥物組合物和用途，以解決上述問題。

2、為實(shí)現(xiàn)以上目的，本申請采用以下技術(shù)方案：

3、本申請首先提供一種精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6抑制劑，具有式i所示的結(jié)構(gòu)：

4、

5、其中，z為吡啶，吡啶的連接方式選自

6、r1、r2各自獨(dú)立的為h或ch3；

7、x為-ch2-或羰基，y為-co-nh-或-nh-co-；

8、linker是長度為1-11個碳的脂肪鏈或聚乙二醇鏈；

9、n為0或1。

10、優(yōu)選地，所述精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6抑制劑選自以下結(jié)構(gòu)式所示化合物中的一種或多種：

11、

12、

13、本申請還提供一種精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6抑制劑的制備方法，包括：

14、將第一原料和第二原料在堿性條件下進(jìn)行第一縮合反應(yīng)得到第一中間產(chǎn)物，所述第一原料的結(jié)構(gòu)式為y1為氨基或者羧基，所述第二原料的結(jié)構(gòu)式為x1為氨基或者羧基，n1為1～11中的任意正整數(shù)；

15、所述第一中間產(chǎn)物在第一酸性條件下反應(yīng)得到第二中間產(chǎn)物；

16、所述第二中間產(chǎn)物與第三原料在堿性條件下進(jìn)行第二縮合反應(yīng)得到第三中間產(chǎn)物，所述第三原料的結(jié)構(gòu)式為n為0或1；

17、將第四原料和第五原料在第二酸性條件下進(jìn)行還原胺化反應(yīng)得到第四中間產(chǎn)物，所述第四原料為5-溴吡啶-3-甲醛，所述第五原料的結(jié)構(gòu)式為r1、r2各自獨(dú)立地為h或者ch3；

18、將所述第三中間產(chǎn)物和所述第四中間產(chǎn)物在堿性條件下鈀介導(dǎo)偶聯(lián)反應(yīng)得到第五中間產(chǎn)物；

19、將所述第五中間產(chǎn)物在第三酸性條件下反應(yīng)得到所述精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6抑制劑。

20、優(yōu)選地，所述第一縮合反應(yīng)和所述第二縮合反應(yīng)使用的縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基-7-偶氮苯并三唑；所使用的堿為n-甲基嗎啉；所述第一原料、所述第二原料、所述堿、所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、所述1-羥基-7-偶氮苯并三唑的摩爾比為1:(1～3):(3～10):(1～3):(1～3)；所述第二中間產(chǎn)物、所述第三原料、所述堿、所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、所述1-羥基-7-偶氮苯并三唑的摩爾比為1:(1～3):(3～10):(1～3):(1～3)。

21、優(yōu)選地，所述第一酸性條件和所述第三酸性條件使用的酸各自獨(dú)立的為三氟乙酸或鹽酸；所述第一中間產(chǎn)物、所述酸的摩爾比為1:(3～10)，所述第五中間產(chǎn)物、所述酸的摩爾比為1:(3～10)。

22、優(yōu)選地，所述還原胺化反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷；所述第二酸性條件使用的酸為冰乙酸；所使用的還原胺化劑為三乙酰氧基硼氫化鈉。

23、優(yōu)選地，所述鈀為[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物、醋酸鈀或四(三苯基膦)鈀中的任意一種；所述偶聯(lián)反應(yīng)使用的堿為碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫中的任意一種；所述偶聯(lián)反應(yīng)使用的溶劑為二氧六環(huán)和水體積比為(5:1)～(1:1)的混合液；所述第三中間產(chǎn)物、所述第四中間產(chǎn)物、所述鈀、所述堿的摩爾比為1:(1～2):(0.05～0.15):(1～5)。

24、優(yōu)選地，所述還原胺化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0℃，所述偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為90～110℃，其余反應(yīng)條件的反應(yīng)溫度為5～25℃。

25、本申請還提供一種藥物組合物，包括上述的精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6抑制劑和其藥學(xué)上可接受的輔助成分。

26、本申請還提供上述的精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6抑制劑和上述的藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療prmt6表達(dá)異常相關(guān)疾病的藥物中的用途；

27、優(yōu)選地，所述疾病為腫瘤，所述腫瘤為腦癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、白血病、淋巴瘤、bannayan-zonana綜合征、考登病、lhermitte-duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、維爾姆斯瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、胃癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細(xì)胞瘤或甲狀腺癌。

28、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請的有益效果包括：

29、本申請?zhí)峁┑木彼峒谆D(zhuǎn)移酶6抑制劑是在大量設(shè)計(jì)合成篩選的基礎(chǔ)上得到的新化合物，該精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6抑制劑不同于現(xiàn)有的prmts抑制劑，該精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6抑制劑可以選擇性降解精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6，從而調(diào)控精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6的蛋白水平，具有抗腫瘤細(xì)胞活性，可以用于預(yù)防或治療prmt6表達(dá)異常相關(guān)疾病，為抗腫瘤藥物開發(fā)和應(yīng)用提供了新的選擇。

30、本申請?zhí)峁┑木彼峒谆D(zhuǎn)移酶6抑制劑的制備方法采用的原料易得，合成方法簡單、安全、容易實(shí)現(xiàn)，產(chǎn)率高，可以工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6抑制劑，其特征在于，具有式i所示的結(jié)構(gòu)：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6抑制劑，其特征在于，所述精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6抑制劑選自以下結(jié)構(gòu)式所示化合物中的一種或多種：

3.一種精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6抑制劑的制備方法，其特征在于，包括：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述第一縮合反應(yīng)和所述第二縮合反應(yīng)使用的縮合劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基-7-偶氮苯并三唑；所使用的堿為n-甲基嗎啉；所述第一原料、所述第二原料、所述堿、所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、所述1-羥基-7-偶氮苯并三唑的摩爾比為1:(1～3):(3～10):(1～3):(1～3)；所述第二中間產(chǎn)物、所述第三原料、所述堿、所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、所述1-羥基-7-偶氮苯并三唑的摩爾比為1:(1～3):(3～10):(1～3):(1～3)。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述第一酸性條件和所述第三酸性條件使用的酸各自獨(dú)立的為三氟乙酸或鹽酸；所述第一中間產(chǎn)物、所述酸的摩爾比為1:(3～10)，所述第五中間產(chǎn)物、所述酸的摩爾比為1:(3～10)。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述還原胺化反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷；所述第二酸性條件使用的酸為冰乙酸；所使用的還原胺化劑為三乙酰氧基硼氫化鈉。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述鈀為[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物、醋酸鈀或四(三苯基膦)鈀中的任意一種；所述偶聯(lián)反應(yīng)使用的堿為碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫中的任意一種；所述偶聯(lián)反應(yīng)使用的溶劑為二氧六環(huán)和水體積比為(5:1)～(1:1)的混合液；所述第三中間產(chǎn)物、所述第四中間產(chǎn)物、所述鈀、所述堿的摩爾比為1:(1～2):(0.05～0.15):(1～5)。

8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述還原胺化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0℃，所述偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為90～110℃，其余反應(yīng)條件的反應(yīng)溫度為5～25℃。

9.一種藥物組合物，其特征在于，包括權(quán)利要求1或2所述的精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6抑制劑和其藥學(xué)上可接受的輔助成分。

10.權(quán)利要求1或2所述的精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6抑制劑和權(quán)利要求9所述的藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療prmt6表達(dá)異常相關(guān)疾病的藥物中的用途；

技術(shù)總結(jié)
本申請?zhí)峁┮环N精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6抑制劑及其制備方法、藥物組合物和用途，涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本申請?zhí)峁┑木彼峒谆D(zhuǎn)移酶6抑制劑是在大量設(shè)計(jì)合成篩選的基礎(chǔ)上得到的新化合物，該精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6抑制劑不同于現(xiàn)有的PRMTs抑制劑，該精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6抑制劑可以選擇性降解精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6，從而調(diào)控精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6的蛋白水平，具有抗腫瘤細(xì)胞活性，可以用于預(yù)防或治療PRMT6表達(dá)異常相關(guān)疾病，為抗腫瘤藥物開發(fā)和應(yīng)用提供了新的選擇。本申請?zhí)峁┑木彼峒谆D(zhuǎn)移酶6抑制劑的制備方法采用的原料易得，合成方法簡單、安全、容易實(shí)現(xiàn)，產(chǎn)率高，可以工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：張強(qiáng)勝,李璐
受保護(hù)的技術(shù)使用者：四川大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10