本發(fā)明涉及藥物合成，具體為一種氨基胍吲哚衍生物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、肺炎克雷伯菌為兩極染色的革蘭氏陰性粗短桿菌，兼性厭氧，無動力、鞭毛、芽孢，多數(shù)菌株有菌毛和莢膜。肺炎克雷伯菌可引起多種感染或疾病，包括肺炎、尿路感染、菌血癥和肝膿腫等。肺炎克雷伯菌主要在免疫功能低下的個體中引起嚴(yán)重感染，但高毒力菌株的出現(xiàn)和傳播使免疫力功能健全的人也有可能感染。肺炎克雷伯菌有莢膜、lps、菌毛、鐵載體等毒力因子，能夠有效抵御免疫系統(tǒng)的殺傷而幫助其定植，并且高毒力毒株擁有高黏表型的莢膜。

2、肺炎克雷伯菌是一種重要的條件性致病菌，可感染人和多種動物，廣泛存在于自然環(huán)境與生物體內(nèi)。肺炎克雷伯菌經(jīng)常定植在各種生物與非生物表面，包括上呼吸道和腸道。根據(jù)其棲息地和暴露情況，個體之間的定植率差異很大。當(dāng)患者血液中檢測到肺炎克雷伯菌，同時伴有發(fā)熱、咳嗽、咳痰、白細(xì)胞升高和肺炎等癥狀時，考慮為肺炎克雷伯菌感染。肺炎克雷伯菌的定植率在亞洲為18.8％至87.7％，在西方國家為5％至35％。在住院患者中，鼻咽部的定植率達19％，而在胃腸道中的定植率可高達77％。定植的肺炎克雷伯菌在機體免疫力低下時可造成感染，胃腸道定植的肺炎克雷伯菌是醫(yī)院肺炎克雷伯菌感染的主要來源，其中80％是由自我定植菌株引起的。

3、肺炎克雷伯菌是被美國疾病控制與預(yù)防中心視為嚴(yán)重威脅的“eskape”病原(包括屎腸球菌enterococcus?faecium、金黃色葡萄球菌staphylococcus?aureus、肺炎克雷伯菌klebsiella?pneumoniae、鮑曼不動桿菌acinetobacter?baumannii、銅綠假單胞菌pseudomonas?aeruginosa以及腸桿菌屬細(xì)菌enterobacter?species)之一，其耐藥情況較為嚴(yán)重。《2022年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報告(簡要版)》指出耐藥肺炎克雷伯菌在革蘭陰性耐藥菌分離率中排名第二，僅次于大腸桿菌。肺炎克雷伯菌對常用的抗生素展現(xiàn)出一定的耐藥性，并可通過多種途徑取得耐藥性，其對青霉素具有天然耐藥性，對第三代頭孢菌素的耐藥率全國平均為29.8％，對碳青霉烯類藥物的耐藥率全國平均為11.3％，對左氧氟沙星和慶大霉素的耐藥率接近20％。

4、因此，需要尋找新的抗肺炎克雷伯菌藥物。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種氨基胍吲哚衍生物，該化合物對肺炎克雷伯菌具有抑殺作用，可用于防治由肺炎克雷伯菌感染引起的疾病。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

3、一種氨基胍吲哚衍生物，具有如下結(jié)構(gòu)通式：

4、

5、其中，r1～r5各自獨立的為h、鹵素原子、三氟甲基或氰基。

6、優(yōu)選地，所述r1～r5中至少有一個為鹵素原子、三氟甲基或氰基。

7、優(yōu)選地，所述r1～r5中有1-2個為鹵素原子或三氟甲基，其余的取值為h。優(yōu)選地，所述鹵素為f、cl或br。

8、優(yōu)選地，所述氨基胍吲哚衍生物為：

9、(e)-2-((1-(2-氟芐基)-1h-吲哚-5-)亞甲基)肼基-1-脒；

10、(e)-2-((1-(3-氟芐基)-1h-吲哚-5-)亞甲基)肼基-1-脒；

11、(e)-2-((1-(4-氟芐基)-1h-吲哚-5-)亞甲基)肼基-1-脒；

12、(e)-2-((1-(2,4-二氟芐基)-1h-吲哚-5-)亞甲基)肼基-1-脒；

13、(e)-2-((1-(2,5-二氟芐基)-1h-吲哚-5-)亞甲基)肼基-1-脒；

14、(e)-2-((1-(2,6-二氟芐基)-1h-吲哚-5-)亞甲基)肼基-1-脒；

15、(e)-2-((1-(3,5-二氟芐基)-1h-吲哚-5-)亞甲基)肼基-1-脒；

16、(e)-2-((1-(3,4-二氟芐基)-1h-吲哚-5-)亞甲基)肼基-1-脒；

17、(e)-2-((1-(3-(三氟甲基)芐基)-1h-吲哚-5-)亞甲基)肼基-1-脒；

18、(e)-2-((1-(4-(三氟甲基)芐基)-1h-吲哚-5-)亞甲基)肼基-1-脒；

19、(e)-2-((1-(3,5-二(三氟甲基)芐基)-1h-吲哚-5-)亞甲基)肼基-1-脒；

20、(e)-2-((1-(2-氯芐基)-1h-吲哚-5-)亞甲基)肼基-1-脒；

21、(e)-2-((1-(3-氯芐基)-1h-吲哚-5-)亞甲基)肼基-1-脒；

22、(e)-2-((1-(4-氯芐基)-1h-吲哚-5-)亞甲基)肼基-1-脒；

23、(e)-2-((1-(2,4-二氯芐基)-1h-吲哚-5-)亞甲基)肼基-1-脒；

24、(e)-2-((1-(3,4-二氯芐基)-1h-吲哚-5-)亞甲基)肼基-1-脒；

25、(e)-2-((1-(2-溴芐基)-1h-吲哚-5-)亞甲基)肼基-1-脒；

26、(e)-2-((1-(3-溴芐基)-1h-吲哚-5-)亞甲基)肼基-1-脒；

27、(e)-2-((1-(4-溴芐基)-1h-吲哚-5-)亞甲基)肼基-1-脒；

28、(e)-2-((1-(2-氯-4-氟芐基)-1h-吲哚-5-)亞甲基)肼基-1-脒；

29、(e)-2-((1-(3-氯-4-氟芐基)-1h-吲哚-5-)亞甲基)肼基-1-脒；

30、(e)-2-((1-(4-氰芐基)-1h-吲哚-5-)亞甲基)肼基-1-脒。

31、更優(yōu)選地，所述氨基胍吲哚衍生物為：

32、(e)-2-((1-(3,4-二氯芐基)-1h-吲哚-5-)亞甲基)肼基-1-脒。

33、一種制備上述氨基胍吲哚衍生物的方法，包括如下步驟：

34、步驟1：在堿性條件下，與5-吲哚甲醛反應(yīng)得到

35、步驟2：在酸性條件下，與反應(yīng)得到所述氨基胍吲哚衍生物。

36、優(yōu)選地，在步驟1中，所述的堿為氫氧化鉀。

37、優(yōu)選地，步驟2中，所述的酸為濃鹽酸。

38、上述氨基胍吲哚衍生物在抑制或殺滅肺炎克雷伯菌中的應(yīng)用。

39、上述氨基胍吲哚衍生物在制備防治由肺炎克雷伯菌感染引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。

40、所述疾病為在人和動物中由肺炎克雷伯菌引起的肺炎、尿路感染、菌血癥、肝膿腫或其他部位感染。

41、本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明所制備的化合物對肺炎克雷伯菌具有抑殺作用，可用于防治由肺炎克雷伯菌感染引起的疾病。

技術(shù)特征：

1.一種氨基胍吲哚衍生物，具有如下結(jié)構(gòu)通式：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種氨基胍吲哚衍生物，其特征在于：所述r1～r5中至少有一個為鹵素原子、三氟甲基或氰基。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種氨基胍吲哚衍生物，其特征在于：所述r1～r5中有1-2個為鹵素原子或三氟甲基，其余的取值為h。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的任意一種氨基胍吲哚衍生物，其特征在于：所述鹵素為f、cl或br。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種氨基胍吲哚衍生物，其特征在于，所述氨基胍吲哚衍生物為：

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種氨基胍吲哚衍生物，其特征在于，所述氨基胍吲哚衍生物為：(e)-2-((1-(3,4-二氯芐基)-1h-吲哚-5-)亞甲基)肼基-1-脒。

7.一種制備權(quán)利要求1-6所述的任意一種氨基胍吲哚衍生物的方法，包括如下步驟：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種制備氨基胍吲哚衍生物的方法，其特征在于：在步驟1中，所述的堿為氫氧化鉀；步驟2中，所述的酸為濃鹽酸。

9.權(quán)利要求1-6所述的任意一種氨基胍吲哚衍生物在抑制或殺滅肺炎克雷伯菌中的應(yīng)用。

10.權(quán)利要求1-6所述的任意一種氨基胍吲哚衍生物在制備防治由肺炎克雷伯菌感染引起的疾病的藥物中的應(yīng)用；所述疾病為在人和動物中由肺炎克雷伯菌引起的肺炎、尿路感染、菌血癥、肝膿腫或其他部位感染。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種氨基胍吲哚衍生物及其制備方法和應(yīng)用。一種氨基胍吲哚衍生物，具有如下結(jié)構(gòu)通式：其中，R1～R5各自獨立的為H、鹵素原子、三氟甲基或氰基。上述氨基胍吲哚衍生物在抑制或殺滅肺炎克雷伯菌中的應(yīng)用。上述氨基胍吲哚衍生物在制備防治由肺炎克雷伯菌感染引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)研發(fā)人員：劉希望,李玉璽,耿響,葛聞博,白莉霞,李準(zhǔn),楊亞軍,李劍勇
受保護的技術(shù)使用者：中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10