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      腫瘤耐藥靶點GSTA1及其應用

      文檔序號:39345057發(fā)布日期:2024-09-10 12:08閱讀:71來源:國知局
      腫瘤耐藥靶點GSTA1及其應用

      本申請屬于腫瘤治療領域。具體地,本申請?zhí)峁┝四[瘤耐藥靶點gsta1及其應用。


      背景技術(shù):

      1、肝細胞癌是全球最常見的惡性腫瘤,已經(jīng)成為嚴重危害人類健康的主要問題之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù),肝癌的發(fā)生率和死亡率近年來居高不下,而其中50%以上的新發(fā)病例出現(xiàn)在中國,因此肝癌嚴重危害我國居民生命健康。索拉非尼是一種多靶點激酶抑制劑,是fda批準用于治療肝細胞癌的首個化療藥物。作為高效的治療肝癌的藥物,索拉非尼可顯著提高晚期肝癌患者的生存率。然而,由于耐藥的出現(xiàn),索拉非尼的臨床應用受到了限制。索拉非尼耐藥和腫瘤復發(fā)仍然是晚期肝癌治療的挑戰(zhàn)。因此,探索索拉非尼耐藥機制,尋找新的分子生物標志物,對于推進肝癌治療至關(guān)重要。

      2、鐵死亡是2012年發(fā)現(xiàn)的一種獨特的調(diào)節(jié)性細胞死亡。細胞發(fā)生鐵死亡的過程中伴隨著大量的鐵離子的累積,同時還會出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化,ros升高,伴隨著一些調(diào)控鐵穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)過氧化代謝等方面的基因發(fā)生變化。根據(jù)鐵死亡的發(fā)生機制,主要通過三種途徑逆轉(zhuǎn)化療耐藥,即典型的system?xc-與gpx4調(diào)節(jié)途徑、鐵代謝途徑以及脂類代謝途徑。近年來大量針對鐵死亡的研究證明其在抑制腫瘤進展和耐藥中起重要作用,激活或阻斷鐵死亡途徑可緩解疾病發(fā)生,為癌癥治療提供了新的可行性和治療手段。

      3、谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶α?1(gsta1)是谷胱甘肽s轉(zhuǎn)移酶(gst)的家族成員之一。gst是由廣泛分布于自然界的多種功能蛋白組成的多基因酶家族。作為代謝解毒過程第二階段的重要酶,gst家族能夠催化三肽谷胱甘肽(gsh)與具有親電官能團的外源性物質(zhì)和內(nèi)源性化學物質(zhì)(包括化療藥物、有害化合物、致癌物和氧化應激產(chǎn)物等)結(jié)合,使結(jié)合產(chǎn)物更容易溶于水。從而保護細胞免受氧化應激的侵害,維持細胞穩(wěn)態(tài)。除了解毒作用外,gsta1還是細胞抗氧化防御系統(tǒng)的重要組成部分,具有谷胱甘肽過氧化物酶活性,可以通過在還原脂質(zhì)過氧化物的同時催化還原的gsh轉(zhuǎn)化為氧化的gsh來防止脂質(zhì)過氧化物的積累。目前為止,gsta1在檢測肝癌中索拉非尼耐藥及調(diào)節(jié)鐵死亡中的功能未見報道。


      技術(shù)實現(xiàn)思路

      1、本發(fā)明首次公開了以gsta1靶向鐵死亡尋找診斷和治療腫瘤化療藥物耐藥的方法,對實現(xiàn)有效對抗腫瘤化療藥物耐藥提供依據(jù)。

      2、一方面,本申請?zhí)峁┝艘环N腫瘤耐藥靶點,所述靶點為gsta1。

      3、另一方面,本申請?zhí)峁┝藱z測gsta1表達水平的試劑在制備檢測腫瘤耐藥性的藥物中的應用。

      4、進一步地,所述腫瘤耐藥性為肝癌的索拉非尼的耐藥性。

      5、進一步地,所述檢測gsta1表達水平的試劑為檢測腫瘤組織中g(shù)sta1表達水平的試劑。

      6、檢測腫瘤組織中g(shù)sta1表達水平可以使用基于免疫的ihc、elisa等方法,或者基于檢測mrna水平的各種pcr方法、芯片等,這些方法及其中所用的試劑本領域技術(shù)人員熟知,可以常規(guī)調(diào)整和獲得。

      7、另一方面,本申請?zhí)峁┝薵sta1抑制劑在制備具有以下任一項功能的藥物中的應用:(1)治療肝癌;(2)治療索拉非尼耐藥性肝癌;(3)提高肝癌對索拉非尼敏感性;(4)增強索拉非尼誘導的鐵死亡。

      8、另一方面,本申請?zhí)峁┝薵sta1抑制劑和ctnnb1抑制劑在制備具有以下任一項功能的藥物中的應用:(1)治療肝癌;(2)治療索拉尼耐藥性肝癌;(3)提高肝癌對索拉非尼敏感性;(4)增強索拉非尼誘導的鐵死亡。

      9、gsta1抑制劑和ctnnb1抑制劑可以與索拉非尼制備如同一藥物組合物中;或者在一個包裝中分別提供;或者作為獨立的藥物分別提供。在治療中抑制劑和索拉非尼同時或先后使用。

      10、另一方面,本申請?zhí)峁┝薵sta1抑制劑在制備脂質(zhì)過氧化誘導劑或丙二醛激動劑中的應用。

      11、本申請的抑制劑可以為小分子化合物抑制劑、抗體抑制劑、基因編輯用試劑(例如但不限于crispr試劑)等。

      12、進一步地,所述gsta1抑制劑為curzerene。

      13、進一步地,所述ctnnb1抑制劑為β-catenin-in-2。

      14、進一步地,所述藥物為注射或口服劑型。

      15、進一步地,所述藥物中還包含藥學上可接受的輔料。

      16、有益效果:

      17、本發(fā)明創(chuàng)造性地發(fā)現(xiàn)分子標志物gsta1可以作為判斷肝癌患者對索拉非尼的耐藥性,篩選預防或治療肝癌患者的個體化用藥。

      18、本發(fā)明發(fā)現(xiàn)通過干擾gsta1基因表達,可通過增強索拉非尼誘導的鐵死亡,降低肝癌細胞對索拉非尼的耐藥性,從而增強索拉非尼處理的肝癌細胞增殖。因此,抑制肝癌細胞中g(shù)sta1的基因表達和/或功能的物質(zhì)能夠促進肝癌對索拉非尼的敏感性,可以用于制備逆轉(zhuǎn)肝癌細胞對索拉非尼耐藥性的藥物,提高索拉非尼對肝癌的治療藥效。

      19、本發(fā)明發(fā)現(xiàn)gsta1通過與ctnnb1互作,促進ctnnb1入核。ctnnb1入核后激活gsta1轉(zhuǎn)錄,促進gsta1進一步積累,由此形成正反饋回路調(diào)節(jié)索拉非尼的耐藥性。因此,共同抑制肝癌細胞中g(shù)sta1/ctnnb1的基因表達和/或功能的物質(zhì)能夠促進肝癌對索拉非尼的敏感性,為肝癌的治療提供新的治療靶點。



      技術(shù)特征:

      1.一種腫瘤耐藥靶點,其特征在于,所述靶點為gsta1。

      2.檢測gsta1表達水平的試劑在制備檢測腫瘤耐藥性的藥物中的應用。

      3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應用,其中所述腫瘤耐藥性為肝癌的索拉非尼的耐藥性。

      4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的應用,其中所述檢測gsta1表達水平的試劑為檢測腫瘤組織中g(shù)sta1表達水平的試劑。

      5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應用,其中所述檢測gsta1表達水平的試劑為ich試劑。

      6.gsta1抑制劑在制備具有以下任一項功能的藥物中的應用:(1)治療肝癌;(2)治療索拉非尼耐藥性肝癌;(3)提高肝癌對索拉非尼敏感性;(4)增強索拉非尼誘導的鐵死亡。

      7.gsta1抑制劑和ctnnb1抑制劑在制備具有以下任一項功能的藥物中的應用:(1)治療肝癌;(2)治療索拉非尼耐藥性肝癌;(3)提高肝癌對索拉非尼敏感性;(4)增強索拉非尼誘導的鐵死亡。

      8.gsta1抑制劑在制備脂質(zhì)過氧化誘導劑或丙二醛激動劑中的應用。

      9.根據(jù)權(quán)利要求6-8之任一項所述的應用,其中所述gsta1抑制劑為curzerene。

      10.根據(jù)權(quán)利要求6-8之任一項所述的應用,其中所述ctnnb1抑制劑為β-catenin-in-2。


      技術(shù)總結(jié)
      本申請?zhí)峁┝四[瘤耐藥靶點GSTA1及其應用。本申請證明了GSTA1可以作為判斷肝癌對索拉非尼的耐藥性的標志物;而且其抑制劑可用于增強索拉非尼對肝癌的效果,逆轉(zhuǎn)肝癌對索拉非尼敏感性;為肝癌治療提供了新的選擇。

      技術(shù)研發(fā)人員:馬雪梅,馬詩文,謝飛
      受保護的技術(shù)使用者:北京工業(yè)大學
      技術(shù)研發(fā)日:
      技術(shù)公布日:2024/9/9
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