本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體講就是涉及一種5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法。

背景技術(shù)：

1、二鹵代硝基苯類化合物是一類重要的有機(jī)化合物，在合成、農(nóng)藥、醫(yī)藥等眾多領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用。例如，2-溴-4-氟-6-硝基甲苯作為關(guān)鍵中間體，在專利wo2021/144439a1、wo2020/016453a1中，被用于喹諾啉衍生物的合成，該衍生物作為糖皮質(zhì)激素受體的調(diào)節(jié)劑，可用于治療或預(yù)防至少部分由糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的疾??；2-溴-4-氟-6-硝基甲苯同樣作為關(guān)鍵中間體，在專利wo2013/026914a1中，被用于絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑的合成，該抑制劑可治療增生性和腫瘤性疾??；2-硝基-4-溴-5-氟甲苯作為關(guān)鍵中間體，在專利wo2022/194269a1中，被用于新型egfr降解劑的合成，該降解劑可治療egfr介導(dǎo)的癌癥；2-硝基-4-溴-5-氟甲苯同樣作為關(guān)鍵中間體，在專利wo2013/185284a1中，被用于吡啶酮和吡啶酮衍生物的合成，該吡啶酮和吡啶酮衍生物可作為治療疾病的藥劑，包括炎癥性疾病、糖尿病、肥胖癥、癌癥和艾滋病。二鹵代硝基苯類化合物在藥物開(kāi)發(fā)中極具應(yīng)用潛力。

2、在這類化合物中，化合物5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯作為重要的分子砌塊，例如，在專利wo2014/191894a1中，被用于咪唑吡咯烷酮衍生物的合成，該類衍生物可作為bet抑制劑的合成，該抑制劑用于治療諸如癌癥的疾?。辉趯＠鹷o2022/040260a1中，被用于tlr9抑制劑，該抑制劑可用于治療或預(yù)防纖維化疾病，例如肝纖維化、腎纖維化、膽道纖維化或胰腺纖維化、非酒精性脂肪性肝炎(nash)、非酒精性脂肪性肝病(nafld)、慢性腎病、糖尿病腎病、原發(fā)性硬化性膽管炎(psc)或原發(fā)性膽汁性肝硬化(pbc)或特發(fā)性肺纖維化(ipf)。

3、現(xiàn)有技術(shù)中，若以化合物4-溴-2-氟-6-甲基苯胺為原料，通常需經(jīng)雙氧水氧化得到5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯，反應(yīng)過(guò)程及后處理的危險(xiǎn)性都比較高，且需要進(jìn)行柱層析純化，時(shí)間成本較大，不適合工藝放大。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的就是針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)中5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法存在的不足，提供一種5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法，整個(gè)合成過(guò)程成本低廉、步驟簡(jiǎn)短、反應(yīng)條件溫和、收率理想。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

3、一種5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法，其特征在于：所述合成方法以4-溴-2-氟-6-甲基苯胺為原料，在氧化劑間氯過(guò)氧苯甲酸的作用下，合成了目標(biāo)化合物5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯。

4、進(jìn)一步，其合成路線如下：

5、

6、進(jìn)一步，它包括以下幾個(gè)步驟：

7、(1)將原料1即4-溴-2-氟-6-甲基苯胺溶解于有機(jī)溶劑i中，惰性氣體保護(hù)下，加入間氯過(guò)氧苯甲酸，升溫至50-120℃，反應(yīng)3-16小時(shí)，反應(yīng)完成后，得到反應(yīng)液；

8、(2)將上述所得反應(yīng)液經(jīng)后處理，得到化合物5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯。

9、進(jìn)一步，步驟(2)的詳細(xì)操作過(guò)程為：將步驟(1)所得反應(yīng)液冷卻至室溫，加入到水中，再用堿性水溶液調(diào)節(jié)ph＝8-10，分離出有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)洗滌，干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到粗品，粗品經(jīng)純化，得到化合物5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯。

10、進(jìn)一步，步驟(1)中，所述有機(jī)溶劑i選自二氯甲烷或氯仿或三氯甲烷或二氯乙烷或二氯丙烷或三氯乙烷中的一種或多種；

11、進(jìn)一步，步驟(1)中，所述原料1與有機(jī)溶劑i的質(zhì)量體積比g/ml為1：(5-40)。

12、進(jìn)一步，步驟(1)中，所述原料1與氧化劑間氯過(guò)氧苯甲酸的摩爾比為1.0：(1.0-5.0)；再進(jìn)一步優(yōu)選所述原料1、乙酰丙酮鐵的摩爾比為1.0：4.0。

13、進(jìn)一步地，步驟(1)中，所述惰性氣體選自氮?dú)饣驓鍤庵械囊环N或多種。

14、進(jìn)一步，步驟(2)中，所述堿性水溶液選自碳酸氫鈉溶液或碳酸鈉溶液或碳酸鉀溶液或氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液中的一種或多種。

15、本發(fā)明有益的技術(shù)效果在于：

16、本發(fā)明提供的一種5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的制備方法，以4-溴-2-氟-6-甲基苯胺為原料，在氧化劑間氯過(guò)氧苯甲酸的作用下，合成了目標(biāo)化合物5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯。該合成方法以間氯過(guò)氧苯甲酸作為氧化劑，避免了使用雙氧水氧化，使得反應(yīng)安全性得到了顯著提高，后處理安全簡(jiǎn)單，降低了反應(yīng)成本和時(shí)間成本，可以實(shí)現(xiàn)工藝性的放大；最終以低廉的成本，溫和的反應(yīng)條件，安全簡(jiǎn)便的后處理，理想的收率制得化合物5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯。

技術(shù)特征：

1.一種5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法，其特征在于，所述合成方法以4-溴-2-氟-6-甲基苯胺為原料，在氧化劑間氯過(guò)氧苯甲酸的作用下，得到了目標(biāo)化合物5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法，其特征在于,其合成路線如下：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法，其特征在于，它包括以下幾個(gè)步驟：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，所述有機(jī)溶劑i為二氯甲烷或氯仿或三氯甲烷或二氯乙烷或二氯丙烷或三氯乙烷中的一種或多種。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，所述惰性氣體為氮?dú)饣驓鍤庵械囊环N或多種。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法，其特征在于：步驟(2)中的后處理過(guò)程是：將步驟(1)所得反應(yīng)液冷卻至室溫，加入到水中，再用堿性水溶液調(diào)節(jié)ph＝8-10，分離出有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)洗滌，干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到粗品，粗品經(jīng)純化，得到化合物5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種5-溴-1-氟-3-甲基-2-硝基苯的合成方法，其特征在于：步驟(2)后處理過(guò)程中，所述堿性水溶液選自碳酸氫鈉溶液或碳酸鈉溶液或碳酸鉀溶液或氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液中的一種或多種。

技術(shù)總結(jié)
一種5?溴?1?氟?3?甲基?2?硝基苯的合成方法，以4?溴?2?氟?6?甲基苯胺為原料，在氧化劑間氯過(guò)氧苯甲酸的作用下，合成了目標(biāo)化合物5?溴?1?氟?3?甲基?2?硝基苯。該合成方法以間氯過(guò)氧苯甲酸作為氧化劑，避免了使用雙氧水氧化，使得反應(yīng)安全性得到了顯著提高，后處理安全簡(jiǎn)單，降低了反應(yīng)成本和時(shí)間成本，可以實(shí)現(xiàn)工藝性的放大；最終以低廉的成本，溫和的反應(yīng)條件，安全簡(jiǎn)便的后處理，理想的收率制得化合物5?溴?1?氟?3?甲基?2?硝基苯。

技術(shù)研發(fā)人員：張銳豪,酈榮浩,余國(guó)春,許惠敏,倪強(qiáng),郭小燕
受保護(hù)的技術(shù)使用者：上海畢得醫(yī)藥科技股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/9/9