本發(fā)明屬于化合物，尤其涉及一種大環(huán)多胺衍生的喹唑啉化合物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、針對非小細胞肺癌的靶向治療，喹唑啉衍生物作為一類重要的egfr抑制劑已經(jīng)取得顯著成就，例如吉非替尼、厄羅替尼和埃克替尼等。這些抑制劑通過有針對性地阻斷egfr信號通路，成為nsclc治療中的重要藥物。吉非替尼是一種第一代egfr抑制劑，已在臨床上取得成功，通過抑制egfr的活性來抑制nsclc的生長。厄羅替尼和?？颂婺嶙鳛閑gfr酪氨酸激酶抑制劑，以其卓越的安全性和較低的副作用在臨床實踐中脫穎而出，為nsclc患者提供了更為先進的治療選擇。盡管已上市的egfr抑制劑在治療中取得成功，但它們?nèi)匀淮嬖谝恍┫拗疲▽θ蛔冃蚭gfr的不足抑制和部分患者的耐藥性問題。

2、目前egfr抑制劑主要存在以下技術(shù)問題：(1)有限的活性譜覆蓋：當(dāng)前egfr抑制劑在對抗egfr突變體的復(fù)雜性方面存在有限的活性譜覆蓋，特別是針對egfr?triplemutants(egfr19del/t790m/c797s)的有效性有待提高。(2)耐藥性問題：egfr-tk抑制劑在長期治療過程中易產(chǎn)生耐藥性，尤其是針對常見的egfr突變型，如d746-750/t790m/c797s三突變。(3)未充分利用化學(xué)結(jié)構(gòu)：部分現(xiàn)有egfr抑制劑未充分利用靶點的結(jié)構(gòu)特點以及癌細胞的生長共性，如高度能量依賴性等，絕大部分的抑制劑開發(fā)依賴于篩選而非主動設(shè)計，以至于設(shè)計的化學(xué)結(jié)構(gòu)在特定變異型上的活性不足。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種大環(huán)多胺衍生的喹唑啉化合物及其制備方法與應(yīng)用。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供一種大環(huán)多胺衍生的喹唑啉化合物，結(jié)構(gòu)通式如式(ⅰ)所示：

4、

5、式(ⅰ)中，r選自芳基或雜芳基，其中芳基或芳雜基被一個或多個烷基、鹵素、芳基、氰基、甲氧基或鹵代芐基所取代。

6、進一步地，所述大環(huán)多胺衍生的喹唑啉化合物，結(jié)構(gòu)式如下：

7、

8、本發(fā)明提供一種含大環(huán)多胺衍生的喹唑啉化合物的鹽，包括所述大環(huán)多胺衍生的喹唑啉化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、己二酸鹽、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、馬尿酸鹽或者草酸鹽；以及包括上述鹽的溶劑合物、水合物或者多晶型物。

9、本發(fā)明還提供一種所述的大環(huán)多胺衍生的喹唑啉化合物的制備方法，包括以下步驟：

10、以7-氟-6-硝基喹唑啉-4(3h)-酮為原料，加入氯化亞砜對4位羰基進行氯化反應(yīng)；然后加入取代苯胺進行親核取代反應(yīng)(即在喹唑啉4-cl上連接取代苯胺)，再加入氨水將7位氟原子置換為氨基(即加入氨水后會氨化喹唑啉7位上的氟原子)，加入鈀碳將6位硝基催化還原為氨基，所得產(chǎn)物與乙二胺四乙酸二酐回流反應(yīng)使6號和7號位置的氨基烷基化，得到所述大環(huán)多胺衍生的喹唑啉化合物(a-k)；

11、所述大環(huán)多胺衍生的喹唑啉化合物的合成路線如下：

12、

13、上述路線中，(i)socl2,dmf,90℃.(ii)取代苯胺,et3n,i-proh,15℃.(iii)氨水,etoh,50℃.(iv)pd/c,thf,35℃.(v)乙二胺四乙酸二酐,thf,60℃.

14、化合物a-k中r1見表1。

15、表1化合物a-k中r1

16、

17、作為對比，本發(fā)明還合成了化合物合成方法如下：n4-(3-氯-4-氟苯基)喹唑啉-4,6,7-三胺在氯乙酰氯催化條件下發(fā)生親核取代反應(yīng)生成n,n'-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)喹唑啉-6,7-二基)雙(2-氯乙酰胺)，之后與乙二胺縮合得目標化合物，即4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-6,8,9,10,11,12,13,15-八氫-[1,4,7,10]四氮雜十二環(huán)[2,3-g]喹唑啉-7,14-二酮。

18、本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含所述大環(huán)多胺衍生的喹唑啉化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。

19、本發(fā)明還提供一種用于治療癌癥的試劑盒，其包含所述大環(huán)多胺衍生的喹唑啉化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。

20、本發(fā)明還提供所述大環(huán)多胺衍生的喹唑啉化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用。

21、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點和技術(shù)效果：

22、針對現(xiàn)有技術(shù)中對egfr不同患者突變類型不同從而導(dǎo)致的有限抑制活性覆蓋問題，本發(fā)明通過創(chuàng)新性的設(shè)計和化學(xué)結(jié)構(gòu)調(diào)整，力求提供更廣泛、更有效的活性譜，尤其是對抗復(fù)雜的egfr變異型；同時通過創(chuàng)新性的設(shè)計和化學(xué)結(jié)構(gòu)調(diào)整，從4-氨基喹唑啉結(jié)構(gòu)出發(fā)，在側(cè)鏈的6,7位引入額外的供氫體(nh/oh)，有利于提高抑制劑與靶點的效力。另外合成方法上不使用linker引入，而是直接使環(huán)多胺并入喹唑啉環(huán)，使分子結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)更緊湊，減少化合物的柔性。針對性地解決egfr-tk抑制劑在治療過程中可能產(chǎn)生的耐藥性問題，提高藥物在耐藥細胞中的抗癌細胞增殖活性；通過在喹唑啉骨架中引入環(huán)多胺，更充分地利用化學(xué)結(jié)構(gòu)的潛在位點，以提高抑制劑對egfr?triple?mutants的活性，填補了現(xiàn)有技術(shù)中這一部分的空白。

技術(shù)特征：

1.一種大環(huán)多胺衍生的喹唑啉化合物，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式如式(ⅰ)所示：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的大環(huán)多胺衍生的喹唑啉化合物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如下：

3.一種含大環(huán)多胺衍生的喹唑啉化合物的鹽，其特征在于，包括權(quán)利要求1-2任一項所述的大環(huán)多胺衍生的喹唑啉化合物的鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、己二酸鹽、乙醇酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、馬尿酸鹽或者草酸鹽；以及包括上述鹽的溶劑合物、水合物或者多晶型物。

4.一種藥物組合物，其特征在于，包含權(quán)利要求1-2任一項所述的大環(huán)多胺衍生的喹唑啉化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。

5.一種用于治療癌癥的試劑盒，其特征在于，包含權(quán)利要求1-2任一項所述的大環(huán)多胺衍生的喹唑啉化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。

6.權(quán)利要求1-2任一項所述的大環(huán)多胺衍生的喹唑啉化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用。

7.一種權(quán)利要求1-2任一項所述的大環(huán)多胺衍生的喹唑啉化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種大環(huán)多胺衍生的喹唑啉化合物及其制備方法與應(yīng)用，屬于喹唑啉化合物技術(shù)領(lǐng)域，所述大環(huán)多胺衍生的喹唑啉化合物的結(jié)構(gòu)通式如下：針對現(xiàn)有技術(shù)中對表皮生長因子受體(EGFR)不同患者突變類型不同從而導(dǎo)致的有限抑制活性覆蓋問題，本發(fā)明通過創(chuàng)新性的設(shè)計和化學(xué)結(jié)構(gòu)調(diào)整，力求提供更廣泛、更有效的活性譜，尤其是對抗復(fù)雜的EGFR變異型；同時通過創(chuàng)新性的設(shè)計和化學(xué)結(jié)構(gòu)調(diào)整，針對性地解決EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR?TKI)在治療過程中可能產(chǎn)生的耐藥性問題，提高藥物在耐藥細胞中的抗癌細胞增殖活性；通過在喹唑啉骨架中引入環(huán)多胺，更充分地利用化學(xué)結(jié)構(gòu)的潛在位點，以提高抑制劑對含C797S三突變EGFR的活性，填補了現(xiàn)有技術(shù)中這一部分的空白。

技術(shù)研發(fā)人員：李超,張艷虹,郭亮亮,左俊芳,徐國良,陳國良
受保護的技術(shù)使用者：北京化工大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/10