本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，尤其是涉及一種甾體化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、甾體廣泛存在于植物、動(dòng)物及微生物中，是小分子藥物的重要類型。目前已有超過(guò)300余種甾體類化合物被開發(fā)應(yīng)用于臨床的疾病治療，市場(chǎng)規(guī)模高達(dá)100億美元以上。然而，基于環(huán)骨架變換(擴(kuò)環(huán)/縮環(huán))的甾體卻報(bào)道甚少。

2、6/6/6/6/5型五環(huán)甾體是一類罕見(jiàn)的甾體類化合物。目前已報(bào)道的此類天然產(chǎn)物僅有20余種，分布于海洋真菌、植物內(nèi)生菌等。這類甾體化合物的制備主要通過(guò)從真菌中分離純化獲得，尚無(wú)合成方法報(bào)道。然而，6/6/6/6/5型五環(huán)甾體在天然資源中的含量較低，極大的阻礙了其深入的生物學(xué)功能與作用機(jī)制的研究，亟待發(fā)展高效、簡(jiǎn)潔的合成方法，并探討其生物學(xué)功能。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明旨在至少解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問(wèn)題之一。為此，本發(fā)明第一方面提出一種甾體化合物，具有抗炎效果。

2、本發(fā)明第二方面還提供一種甾體化合物的制備方法。

3、本發(fā)明第三方面還提供一種甾體化合物的應(yīng)用。

4、根據(jù)本發(fā)明的第一方面實(shí)施例提供的甾體化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，具有式i或式ii所示的結(jié)構(gòu)：

5、

6、其中，x選自o或n，當(dāng)選自o時(shí)，r3不存在；

7、r1選自c1～10的烷基或被羥基、乙酰氧基中的一種取代的c1～10的烷基、c2～10的烯基；

8、r2選自h、鹵素、c1～6的烷基、c1～6的烷氧基；或者r2選自苯基或被羥基、c1～6的烷基取代的苯基，并與相鄰的苯醌形成稠環(huán)；

9、r3選自h、c1～6的烷基、苯基、芐基。

10、根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的甾體化合物，至少具有如下有益效果：

11、本發(fā)明提供的一系列結(jié)構(gòu)新穎的載體化合物能夠降低lps誘導(dǎo)的細(xì)胞水平上相關(guān)炎癥因子mrna水平表達(dá)，具有抗炎作用。

12、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，r1選自如下結(jié)構(gòu)式中的一種：

13、

14、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述甾體化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽選自以下結(jié)構(gòu)式中的一種：

15、

16、根據(jù)本發(fā)明的第二方面實(shí)施例提供的所述的甾體化合物的制備方法，包括如下步驟：

17、將化合物i、化合物ii、氧化劑和溶劑混合進(jìn)行反應(yīng)，得到；

18、其中，化合物i的結(jié)構(gòu)式如下：

19、r4選自羥基、c2～5的酰氧基、c1～6的烷氧基、疊氮基、烷胺基、酰胺基、磺酰胺基中的一種；

20、化合物ii選自以下結(jié)構(gòu)式中的一種：

21、

22、根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的甾體化合物的制備方法，至少具有如下有益效果：

23、本發(fā)明以化合物i為原料，在氧化劑條件下一步反應(yīng)制備得到甾體化合物，該方法具有選擇性高、可規(guī)?；苽?、關(guān)鍵步驟無(wú)需保護(hù)的特點(diǎn)。

24、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述氧化劑選自對(duì)苯醌、鄰苯醌、二氯二氰基苯醌、四氯苯醌、1，4-萘醌、1，2-萘醌，2，6-萘醌、鄰菲醌、對(duì)菲醌、蒽醌、茜草素、氧化銀、醋酸銅、氯化銅、三氟甲磺酸銅、溴化銅、氧氣中的至少一種。

25、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述溶劑選自甲酸、醋酸、丙酸、三氟乙酸、鹽酸、硫酸、醋酸酐、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙醚、二甲基亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇和正庚烷中的至少一種。

26、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述溶劑選自正庚烷和甲酸、醋酸、丙酸、三氟乙酸、鹽酸、硫酸、醋酸酐、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙醚、二甲基亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇或乙醇中的一種組成的混合溶劑。

27、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述反應(yīng)的溫度為40℃～130℃。

28、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述反應(yīng)的時(shí)間為1～6h。

29、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述化合物i、化合物ii和氧化劑的摩爾比為1:(0.001～1)：(0.5～5)。

30、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述化合物i、化合物ii和氧化劑的摩爾比為1:(0.01～1)：(0.5～5)。

31、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，本發(fā)明在反應(yīng)之后還包括純化的步驟。

32、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述純化包括溶解、過(guò)濾、柱層析、萃取和重結(jié)晶。

33、本發(fā)明第三方面提供一種本發(fā)明所述的甾體化合物在準(zhǔn)備治療和/或預(yù)防炎癥疾病藥物中的應(yīng)用。

34、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，本發(fā)明所述的甾體化合物在制備治療和/或預(yù)防由炎癥因子引起的炎癥疾病藥物中的應(yīng)用。

35、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述炎癥因子包括tnf-α、il-1β、il-6。

36、根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述炎癥疾病包括急性肺損傷、膿毒血癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性腎炎。

37、定義和一般術(shù)語(yǔ)

38、“c1-6的烷基”表示碳原子總數(shù)為1-6的烷基，包括c1-6的直鏈烷基、c1-6的支鏈烷基和c3-6的環(huán)烷基，例如可以為碳原子總數(shù)為1、2、3、4、5或6的直鏈烷基、碳原子總數(shù)為1、2、3、4、5或6的支鏈烷基或者碳原子總數(shù)為3、4、5或6的環(huán)烷基，例如可以為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、乙基環(huán)丙基、環(huán)戊基、甲基環(huán)戊基、環(huán)己基等。針對(duì)“c1-10的烷基”具有與此相似的解釋，所不同的是，碳原子數(shù)不同。

39、“c1-6的烷氧基”表示碳原子總數(shù)為1-6的烷氧基，包括c1-6的直鏈烷氧基、c1-6的支鏈烷氧基和c2-6的環(huán)烷氧基，例如可以為碳原子總數(shù)為1、2、3、4、5或6的直鏈烷氧基、碳原子總數(shù)為1、2、3、4、5或6的支鏈烷氧基或者碳原子總數(shù)為2、3、4、5或6的環(huán)烷氧基，例如可以為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。

40、“c2-10的烯基”表示具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈的烴基，并且該烯基的碳原子總數(shù)為2-10，該基團(tuán)中的雙鍵可以在任意位置。

41、“鹵素”包括氟、氯、溴、碘中的任意一個(gè)或兩個(gè)以上。

42、本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的說(shuō)明書中闡述，并且，部分地從說(shuō)明書中變得顯而易見(jiàn)，或者通過(guò)實(shí)施本發(fā)明而了解。

技術(shù)特征：

1.一種甾體化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，具有式i或式ii所示的結(jié)構(gòu)：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甾體化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，r1選自如下結(jié)構(gòu)式中的一種：

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的甾體化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，選自以下結(jié)構(gòu)式中的一種：

4.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的甾體化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述氧化劑選自對(duì)苯醌、鄰苯醌、二氯二氰基苯醌、四氯苯醌、1，4-萘醌、1，2-萘醌，2，6-萘醌、鄰菲醌、對(duì)菲醌、蒽醌、茜草素、氧化銀、醋酸銅、氯化銅、三氟甲磺酸銅、溴化銅、氧氣中的至少一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述溶劑選自甲酸、醋酸、丙酸、三氟乙酸、鹽酸、硫酸、醋酸酐、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙醚、二甲基亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇和正庚烷中的至少一種。

7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的溫度為-40℃～130℃。

8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述反應(yīng)的時(shí)間為1～6h。

9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述化合物i、化合物ii和氧化劑的摩爾比為1:(0.001～1)：(0.5～5)。

10.根據(jù)權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的甾體化合物在制備預(yù)防和/或治療炎癥疾病藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種甾體化合物及其制備方法和應(yīng)用，該甾體化合物具有式I或式II所示的結(jié)構(gòu)：其中，X選自O(shè)或N，當(dāng)選自O(shè)時(shí)，R<subgt;3</subgt;不存在；R<subgt;1</subgt;選自C<subgt;1～10</subgt;的烷基或被羥基、乙酰氧基中的一種取代的C<subgt;1～10</subgt;的烷基、C<subgt;2～10</subgt;的烯基；R<subgt;2</subgt;選自H、鹵素、C<subgt;1～6</subgt;的烷基、C<subgt;1～6</subgt;的烷氧基；或者R<subgt;2</subgt;選自苯基或被羥基、C<subgt;1～6</subgt;的烷基取代的苯基，并與相鄰的苯醌形成稠環(huán)；R<subgt;3</subgt;選自H、C<subgt;1～6</subgt;的烷基、苯基、芐基。本發(fā)明提供一系列結(jié)構(gòu)新穎的甾體化合物具有抗炎作用。

技術(shù)研發(fā)人員：鄧旭,彭電,馮濤,彭玲芳,周雨星,周應(yīng)軍,曾光堯
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中南大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/10