本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體提供了一種制備n-(2-(環(huán)己-1-烯-1-基)乙基)-2-對甲氧基苯基乙酰胺的方法。

背景技術(shù)：

1、右美沙芬為嗎啡類左嗎喃甲基醚的右旋異構(gòu)體，是一種強(qiáng)力中樞性鎮(zhèn)咳藥，主要抑制延腦的咳嗽中樞而發(fā)揮作用。而n-(2-(環(huán)己-1-烯-1-基)乙基)-2-對甲氧基苯基乙酰胺為制備右美沙芬的重要中間體化合物，常規(guī)的工藝路線如下所示：

2、

3、目前現(xiàn)有技術(shù)中制備該化合物主要以環(huán)己烯乙胺和對甲氧基苯乙酸為原料，在二甲苯中高溫回流10-15小時(shí)，或者在較低溫度下加入二亞胺類縮合劑(dic、dcc、edci等)與活化劑(dmap)反應(yīng)8-10小時(shí)，或者在加熱條件下，對甲氧苯乙酸經(jīng)氯化亞砜制備成甲氧基苯乙酰氯，在縛酸劑存在下和環(huán)己烯乙胺縮合制得。上述方法或者需要在加熱或者較低溫度下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間較長，能耗較高；或者使用到二亞胺類縮合劑，價(jià)格昂貴，副產(chǎn)物難以去除，如dcc的副產(chǎn)物dcu。酰氯法使用到的氯化亞砜，過程中產(chǎn)生酸氣，對設(shè)備腐蝕較大，不利于環(huán)保。

4、因此，開發(fā)右美沙芬中間體n-(2-(環(huán)己-1-烯-1-基)乙基)-2-對甲氧基苯基乙酰胺高效、適用于工業(yè)化生產(chǎn)的新的綜合效果較好的制備方法具有重要的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種制備n-(2-(環(huán)己-1-烯-1-基)乙基)-2-對甲氧基苯基乙酰胺的方法，該方法可克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，使反應(yīng)在較溫和的條件下進(jìn)行，后處理簡單，產(chǎn)物收率和純度均較高，成本較低，反應(yīng)時(shí)間較短，更利于工業(yè)擴(kuò)大化生產(chǎn)。

2、一種制備n-(2-(環(huán)己-1-烯-1-基)乙基)-2-對甲氧基苯基乙酰胺的方法，包括如下步驟：

3、(1)將對甲氧基苯乙酸溶于有機(jī)溶劑中，加入n,n-羰基二咪唑，控制溫度在40℃以下進(jìn)行反應(yīng)；

4、(2)接著加入2-(1-環(huán)己烯基)乙胺和有機(jī)溶劑的混合液，控制溫度在50℃以下進(jìn)行反應(yīng)；

5、(3)反應(yīng)完成后經(jīng)后處理得到產(chǎn)物；

6、其中對甲氧基苯乙酸、2-(1-環(huán)己烯基)乙胺、n,n-羰基二咪唑的摩爾比為(1.2-2)：1：(1.2-2)。

7、在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，所述步驟(1)或(2)中所述有機(jī)溶劑為腈、鹵代烷烴、酯、芳香烴、單烷基或多烷基取代的芳香烴、單鹵代或多鹵代的芳香烴中的一種或多種，優(yōu)選c2-4脂肪腈、鹵代c1-6烷烴、酯、苯、單c1-6烷基或多c1-6烷基取代的苯、單鹵代或多鹵代的苯中的一種或多種，更優(yōu)選乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一種或多種。進(jìn)一步地，步驟(1)和(2)中使用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯。

8、在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，所述步驟(1)中可分批加入n,n-羰基二咪唑，所述步驟(2)可分批加入2-(1-環(huán)己烯基)乙胺和有機(jī)溶劑的混合液。

9、在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，所述步驟(1)中在攪拌條件下反應(yīng)0.5-2小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)0.8-1.5小時(shí)，更優(yōu)選為1小時(shí)；所述步驟(2)中在攪拌條件下反應(yīng)0.5-2小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)0.8-1.5小時(shí)，更優(yōu)選為1小時(shí)。

10、在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，所述步驟(1)中控制溫度在5-40℃，優(yōu)選5-35℃，更優(yōu)選10-30℃，進(jìn)一步優(yōu)選10-25℃，更進(jìn)一步優(yōu)選10-20℃，特別優(yōu)選15℃。

11、在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，所述步驟(2)中控制溫度在10-50℃，優(yōu)選10-40℃，更優(yōu)選10-30℃，特別優(yōu)選20-30℃。

12、在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，所述步驟(1)中對甲氧基苯乙酸與n,n-羰基二咪唑的摩爾比為(0.9-1.1)：1，優(yōu)選1：1。

13、在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，所述步驟(1)中對甲氧基苯乙酸與2-(1-環(huán)己烯基)乙胺的摩爾比為1.2-1.5：1，優(yōu)選1.2-1.4：1，更優(yōu)選1.3：1。

14、在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，步驟(3)所述的后處理包括將反應(yīng)液的有機(jī)相依次經(jīng)酸洗、堿洗。

15、在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，步驟(3)所述的后處理包括使用溶劑進(jìn)行打漿。

16、在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，所述步驟(1)和(2)中使用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯，步驟(3)中將反應(yīng)液的有機(jī)相依次經(jīng)酸洗、堿洗，除去有機(jī)溶劑，隨后加入溶劑打漿，接著分離溶劑得到產(chǎn)物。

17、在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，所述步驟(3)中打漿溶劑為正庚烷、正己烷、環(huán)己烷、水中的一種或多種。

18、在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，所述步驟(3)中酸洗使用5-15％wt鹽酸水溶液，優(yōu)選10％wt鹽酸水溶液。

19、在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，所述步驟(3)中堿洗使用5-10％wt碳酸鈉水溶液、5-10％wt碳酸氫鈉水溶液或5-10％wt氫氧化鈉水溶液，優(yōu)選5-10％wt碳酸鈉水溶液，更優(yōu)選10％wt碳酸鈉水溶液。

20、在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施例中，所述n-(2-(環(huán)己-1-烯-1-基)乙基)-2-對甲氧基苯基乙酰胺的收率為92％以上，最大單雜含量在1％以下，優(yōu)選收率95％以上，最大單雜含量在0.5％以下。

21、本發(fā)明中的“％wt”表示重量百分比。

22、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：

23、本發(fā)明以2-(1-環(huán)己烯基)乙胺和對甲氧基苯乙酸為原料，選擇n,n-羰基二咪唑作為縮合試劑，按現(xiàn)有技術(shù)的方法操作，發(fā)現(xiàn)原料2-(1-環(huán)己烯基)乙胺存在反應(yīng)不完全的問題，即使延長反應(yīng)時(shí)間仍無法解決該問題，且會(huì)因反應(yīng)時(shí)間過長而產(chǎn)生不必要的雜質(zhì)。本發(fā)明人將該反應(yīng)進(jìn)行拆解分析，確定本發(fā)明的反應(yīng)機(jī)理如下：

24、

25、本發(fā)明科學(xué)篩選了原料的配比，并且在制備過程中降低了中間態(tài)反應(yīng)溫度和與2-(環(huán)己烯基)乙胺的反應(yīng)溫度，在接近常溫的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，在降低反應(yīng)溫度的同時(shí)明顯縮短了反應(yīng)時(shí)間，減少能耗，且意外發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物收率有了明顯的改善，產(chǎn)物的收率可提高到95％以上。

26、本發(fā)明的制備方法中后續(xù)處理較為簡單，通過常規(guī)的酸洗、堿洗，即可獲得較高純度的產(chǎn)物。

27、本發(fā)明中通過對反應(yīng)溶劑優(yōu)化篩選，發(fā)現(xiàn)甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯等作為反應(yīng)溶劑，能獲得較高收率和純度的產(chǎn)物。

28、本發(fā)明的方法在進(jìn)行工藝放大的過程中，產(chǎn)物收率和純度仍維持在較高的水平，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種制備n-(2-(環(huán)己-1-烯-1-基)乙基)-2-對甲氧基苯基乙酰胺的方法，包括如下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(1)或(2)中所述有機(jī)溶劑為腈、鹵代烷烴、酯、芳香烴、單烷基或多烷基取代的芳香烴、單鹵代或多鹵代的芳香烴中的一種或多種，優(yōu)選乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一種或多種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中步驟(1)中控制溫度在5-40℃，步驟(2)中控制溫度在10-50℃；所述步驟(1)中在攪拌條件下反應(yīng)0.5-2小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)0.8-1.5小時(shí)，更優(yōu)選為1小時(shí)；所述步驟(2)中在攪拌條件下反應(yīng)0.5-2小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)0.8-1.5小時(shí)，更優(yōu)選為1小時(shí)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的方法，其中對甲氧基苯乙酸與n,n-羰基二咪唑的摩爾比為(0.9-1.1)：1，優(yōu)選1：1。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的方法，其中對甲氧基苯乙酸與2-(1-環(huán)己烯基)乙胺的摩爾比為1.2-1.5：1，優(yōu)選1.3：1。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(3)所述的后處理包括將反應(yīng)液的有機(jī)相依次經(jīng)酸洗、堿洗。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(3)所述的后處理包括使用溶劑進(jìn)行打漿。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(1)和(2)中使用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯，步驟(3)中將反應(yīng)液的有機(jī)相依次經(jīng)酸洗、堿洗，除去有機(jī)溶劑，隨后加入溶劑打漿，接著分離溶劑得到產(chǎn)物。

9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，其中步驟(3)中打漿溶劑為正庚烷、正己烷、環(huán)己烷、水中的一種或多種。

10.根據(jù)權(quán)利要求6或8所述的方法，其中酸洗使用5-15％wt鹽酸水溶液，堿洗使用5-10％wt碳酸鈉水溶液、5-10％wt碳酸氫鈉水溶液或5-10％wt氫氧化鈉水溶液。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體提供了一種制備右美沙芬的重要中間體化合物N?(2?(環(huán)己?1?烯?1?基)乙基)?2?對甲氧基苯基乙酰胺的方法。本發(fā)明以2?(1?環(huán)己烯基)乙胺和對甲氧基苯乙酸為原料，選擇N,N?羰基二咪唑作為縮合試劑，通過優(yōu)化反應(yīng)條件，降低了反應(yīng)溫度同時(shí)縮短了反應(yīng)時(shí)間，且后處理簡單，產(chǎn)物收率和純度均較高，成本較低，更利于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：張穩(wěn),王輝,潘高昂,許向陽,楊相平,陳亮
受保護(hù)的技術(shù)使用者：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19