本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種采用微流場(chǎng)反應(yīng)器制備布洛芬的方法。

背景技術(shù)：

1、布洛芬(ibuprofen)，化學(xué)名為4-異丁苯基丙酸，是一類重要的非甾體解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。自20世紀(jì)70年代上市以來，布洛芬在世界各地廣泛使用，成為最暢銷的非處方藥之一，和阿司匹林、撲熱息痛并列為解熱鎮(zhèn)痛藥的3大支柱產(chǎn)品。目前布洛芬的反應(yīng)步驟較長(zhǎng)，且為間歇的釜式反應(yīng)，成本較高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種采用微流場(chǎng)反應(yīng)器制備布洛芬的方法，以提高非均相反應(yīng)的傳質(zhì)效率，實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)，大幅度提高布洛芬的生產(chǎn)效率。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：

3、一種采用微流場(chǎng)反應(yīng)器制備布洛芬的方法，以鹵代烴或其類似物和二氧化碳作為原料，混合催化劑和還原劑后，送入微氣泡發(fā)生器內(nèi)混合，然后進(jìn)入微反應(yīng)器內(nèi)充分反應(yīng)即得。

4、進(jìn)一步地，所述的鹵代烴或其類似物具有如下式(i)所示結(jié)構(gòu)：

5、

6、式(i)中，x選自f、cl、br、i、對(duì)甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基中的任意一種。

7、進(jìn)一步地，本發(fā)明采用微流場(chǎng)反應(yīng)器制備布洛芬的方法，具體包括如下步驟：

8、(1)將催化劑和還原劑與鹵代烴或其類似物混合作為一股進(jìn)料a；

9、(2)將二氧化碳?xì)怏w作為另一股進(jìn)料b；

10、(3)將上述兩股進(jìn)料同時(shí)送入微氣泡發(fā)生器內(nèi)，調(diào)節(jié)壓力，通過在反應(yīng)體系中產(chǎn)生微氣泡，實(shí)現(xiàn)與鹵代烴的充分接觸；

11、(4)混合后的物料進(jìn)入微反應(yīng)器內(nèi)充分反應(yīng)，即得。

12、具體地，步驟(1)中，所述的催化劑為銅鹽，催化劑用量為鹵代烴或其類似物的1-10mol％。

13、具體地，步驟(1)中，所述的還原劑為鋅粉、錳粉、鎂粉、鐵粉中的任意一種，還原劑用量為鹵代烴或其類似物摩爾質(zhì)量的1-2倍。

14、具體地，步驟(1)中，催化劑、還原劑、鹵代烴或其類似物混合在有機(jī)溶劑中；所述的有機(jī)溶劑為dmf、dma、二甲基亞砜、四氫呋喃中的任意一種或兩種以上的混合物。

15、具體地，步驟(3)中控制二氧化碳進(jìn)入微氣泡發(fā)生器的進(jìn)氣壓力為1～10個(gè)大氣壓。

16、具體地，步驟(3)中控制進(jìn)料a的流速為0.05～0.2ml/h。

17、具體地，步驟(4)中，控制物料在微反應(yīng)器內(nèi)反應(yīng)的溫度為20～120℃，反應(yīng)時(shí)間為2～24小時(shí)。

18、具體地，步驟(4)中反應(yīng)結(jié)束后，產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離進(jìn)行提純。

19、有益效果：

20、本發(fā)明首次采用在微流場(chǎng)設(shè)備中，以鹵代烴或其類似物和二氧化碳作為原料，在銅催化劑的作用下，產(chǎn)生芐位自由基，并和銅加成，隨后二氧化碳插入碳銅鍵，形成羧酸銅鹽，羧酸銅鹽在還原劑的作用下經(jīng)酸化生成布洛芬。通過微流場(chǎng)技術(shù)提高非均相反應(yīng)的傳質(zhì)效率，并且可以連續(xù)化生產(chǎn)，可以大幅度提高布洛芬的生產(chǎn)效率，具有工業(yè)應(yīng)用前景。

技術(shù)特征：

1.一種采用微流場(chǎng)反應(yīng)器制備布洛芬的方法，其特征在于，以鹵代烴或其類似物和二氧化碳作為原料，混合催化劑和還原劑后，送入微氣泡發(fā)生器內(nèi)混合，然后進(jìn)入微反應(yīng)器內(nèi)充分反應(yīng)即得。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用微流場(chǎng)反應(yīng)器制備布洛芬的方法，其特征在于，所述的鹵代烴或其類似物具有如下式(i)所示結(jié)構(gòu)：

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用微流場(chǎng)反應(yīng)器制備布洛芬的方法，其特征在于，包括如下步驟：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的采用微流場(chǎng)反應(yīng)器制備布洛芬的方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的催化劑為銅鹽，催化劑用量為鹵代烴或其類似物的1-10mol％。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的采用微流場(chǎng)反應(yīng)器制備布洛芬的方法，其特征在于，步驟(1)中，所述的還原劑為鋅粉、錳粉、鎂粉、鐵粉中的任意一種，還原劑用量為鹵代烴或其類似物摩爾質(zhì)量的1-2倍。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的采用微流場(chǎng)反應(yīng)器制備布洛芬的方法，其特征在于，步驟(1)中，催化劑、還原劑、鹵代烴或其類似物混合在有機(jī)溶劑中；所述的有機(jī)溶劑為dmf、dma、二甲基亞砜、四氫呋喃中的任意一種或兩種以上的混合物。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的采用微流場(chǎng)反應(yīng)器制備布洛芬的方法，其特征在于，步驟(3)中控制二氧化碳進(jìn)入微氣泡發(fā)生器的進(jìn)氣壓力為1～10個(gè)大氣壓。

8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的采用微流場(chǎng)反應(yīng)器制備布洛芬的方法，其特征在于，步驟(3)中控制進(jìn)料a的流速為0.05～0.2ml/h。

9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的采用微流場(chǎng)反應(yīng)器制備布洛芬的方法，其特征在于，步驟(4)中，控制物料在微反應(yīng)器內(nèi)反應(yīng)的溫度為20～120℃，反應(yīng)時(shí)間為2～24小時(shí)。

10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的采用微流場(chǎng)反應(yīng)器制備布洛芬的方法，其特征在于，步驟(4)中反應(yīng)結(jié)束后，產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離進(jìn)行提純。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種采用微流場(chǎng)反應(yīng)器制備布洛芬的方法，首次采用在微流場(chǎng)設(shè)備中，以鹵代烴或其類似物和二氧化碳作為原料，在銅催化劑的作用下，產(chǎn)生芐位自由基，并和銅加成，隨后二氧化碳插入碳銅鍵，形成羧酸銅鹽，羧酸銅鹽在還原劑的作用下經(jīng)酸化生成布洛芬。通過微流場(chǎng)技術(shù)提高非均相反應(yīng)的傳質(zhì)效率，并且可以連續(xù)化生產(chǎn)，可以大幅度提高布洛芬的生產(chǎn)效率，具有工業(yè)應(yīng)用前景。

技術(shù)研發(fā)人員：郭凱,龐宇健,馬燦亮,王俊暉,孫戒,袁鑫,邱江凱
受保護(hù)的技術(shù)使用者：南京工業(yè)大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/10