本發(fā)明屬于藥物化學(xué)與結(jié)晶工藝，涉及一種匹多莫德共晶、其制備方法及其應(yīng)用，具體涉及一種匹多莫德與煙酸的共晶、所述共晶的制備方法、包含所述共晶的藥物組合物及其相關(guān)疾病治療藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、這里的陳述僅提供與本發(fā)明相關(guān)的背景技術(shù)，而不必然地構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)。

2、匹多莫德(pidotimod)，化學(xué)名稱為(r)-3-[(s)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氫噻唑-4-羧酸。20世紀(jì)80年代后期，匹多莫德由意大利poliindustria?chimica?s.p.a化學(xué)公司合成，并于1993年獲批上市，其分子結(jié)構(gòu)式如下所示：

3、

4、匹多莫德是一種人工合成的二肽類免疫調(diào)節(jié)劑，適用于機(jī)體免疫功能低下患者，并可用于預(yù)防急性感染，縮短病程，減少疾病的嚴(yán)重程度，可作為急性感染期的輔助用藥。匹多莫德對(duì)非特異免疫反應(yīng)和特異免疫反應(yīng)均有促進(jìn)作用。能加強(qiáng)巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的吞噬活性，提高其趨化性。激活自然殺傷細(xì)胞，促進(jìn)有絲分裂原引起的淋巴細(xì)胞增殖，使免疫功能低下的輔助性t細(xì)胞(cd4+)與抑制性t細(xì)胞(cd8+)的比值升高，恢復(fù)正常。通過刺激白介素-2和γ-干擾素促進(jìn)細(xì)胞免疫反應(yīng)。

5、匹多莫德水溶性差且其單位制劑中的含量也較大(一般為每單位制劑中含匹多莫德400毫克)。由于匹多莫德的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于二肽，其在酸、堿、熱條件下均不穩(wěn)定，而且口服吸收差，文獻(xiàn)報(bào)道，口服400毫克匹多莫德生物利用度僅為42％。

6、目前為止，沒有關(guān)于匹多莫德共晶物的相關(guān)報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)匹多莫德在溶解度以及穩(wěn)定性方面的不足的技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種匹多莫德共晶、其制備方法及其應(yīng)用，改善其水溶性和化學(xué)穩(wěn)定性，可以有效降低生產(chǎn)、儲(chǔ)存和運(yùn)輸成本。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是通過如下的技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：

3、第一方面，本發(fā)明提供一種匹多莫德共晶，為匹多莫德-煙酸共晶，匹多莫德與煙酸的摩爾比為1:1。

4、在一些實(shí)施例中，在使用cu-kα輻射獲得的2θ角度表示的x射線粉末衍射圖中，該共晶在7.14±0.2°、15.53±0.2°、18.19±0.2°處具有特征峰。

5、優(yōu)選的，在使用cu-kα輻射獲得的2θ角度表示的x射線粉末衍射圖中，該共晶在19.53±0.2°、22.45±0.2°、24.37±0.2°、26.88±0.2°處具有特征峰。

6、進(jìn)一步優(yōu)選的，在使用cu-kα輻射獲得的2θ角度表示的x射線粉末衍射圖中，該共晶還在9.10±0.2°、11.21±0.2°、14.23±0.2°、17.53±0.2°、20.65±0.2°、21.68±0.2°、23.23±0.2°、24.81±0.2°、25.87±0.2°、28.73±0.2°、29.40±0.2°、32.46±0.2°、35.88±0.2°處具有特征峰。

7、在一些實(shí)施例中，所述匹多莫德共晶，其差示掃描量熱分析圖中，在約180±2℃(onset溫度)有特征熔融峰。

8、在一些實(shí)施例中，所述匹多莫德共晶在約150℃開始失重，到約400℃失重82％。

9、第二方面，本發(fā)明提供所述匹多莫德共晶的制備方法，包括如下步驟：將匹多莫德和煙酸按比例混合后，添加有機(jī)溶劑后研磨，即得。

10、藥物共晶是指藥物活性成分(active?pharmaceutical?ingredient，api)與其他生理上可接受的配體(co-crystal?former,ccf)，如酸、堿、鹽、非離子化合物分子等以氫鍵、π-π堆積作用、范德華力和其他非共價(jià)鍵相連結(jié)合在同一晶格中而形成的新固態(tài)形式。其中api和ccf在室溫下均為固體，且各組分間存在固定的化學(xué)計(jì)量比。共晶的形成并不需要在api與ccf間生成新的共價(jià)鍵，或?qū)Ψ肿舆M(jìn)行破壞，只是二元或多元組分重新排列后的自我組裝。共晶的優(yōu)勢(shì)在于主分子api不僅可以是酸性或堿性分子，也可以是非離子化分子。形成的共晶與現(xiàn)存的api或其鹽的固體形式相比可能會(huì)具有獨(dú)特的性質(zhì)，然而，共結(jié)晶形成并非可預(yù)測(cè)的并且實(shí)際上并非始終是可能的。此外，直到它形成為止，尚無預(yù)測(cè)特定化合物的共結(jié)晶的特性的方式?；谏鲜鲈?，發(fā)掘具有藥學(xué)可接受特性化合物的共結(jié)晶條件可能需要花費(fèi)大量時(shí)間、努力和資源。

11、發(fā)明人通過大量研發(fā)試驗(yàn)，篩選出煙酸可以采用研磨的方式與匹多莫德共晶，以改善匹多莫德的水溶性和化學(xué)穩(wěn)定性。

12、在一些實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇、四氫呋喃、丙酮或乙腈中的一種或幾種。

13、優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為乙醇。

14、在一些實(shí)施例中，研磨過程中，研磨球的質(zhì)量為混合原料質(zhì)量的2-10倍，進(jìn)一步優(yōu)選為3-5倍。

15、所述混合原料為匹多莫德與煙酸的混合物。

16、優(yōu)選的，研磨過程中的轉(zhuǎn)速為100-1000轉(zhuǎn)/min，優(yōu)選為300-600轉(zhuǎn)/min，更優(yōu)選為500轉(zhuǎn)/min；

17、研磨方式為：?jiǎn)未窝心r(shí)間為1-5min，間隔1-5min，循環(huán)1-5次。

18、采用研磨法能有效縮短生產(chǎn)周期，減少生產(chǎn)成本，具有較好的工業(yè)應(yīng)用前景。

19、第三方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含所述匹多莫德共晶，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

20、第四方面，本發(fā)明提供所述匹多莫德共晶或所述藥物組合物在制備免疫反應(yīng)促進(jìn)藥物中的應(yīng)用。

21、在一些實(shí)施例中，所述免疫反應(yīng)包括非特異性免疫反應(yīng)和特異性免疫反應(yīng)。

22、第五方面，本發(fā)明提供一種治療免疫反應(yīng)相關(guān)疾病的方法，包括向受試者施用治療有效劑量的所述匹多莫德共晶或所述藥物組合物。

23、上述本發(fā)明的一種或多種實(shí)施例取得的有益效果如下：

24、所述匹多莫德共晶為匹多莫德-煙酸共晶，其中匹多莫德與煙酸的摩爾比為1:1，可通過研磨法制備，制備工藝簡(jiǎn)便易行、成本低廉、便于在工業(yè)制藥中大規(guī)模推廣。

25、匹多莫德-煙酸共晶有顯著改善的水溶性以及化學(xué)穩(wěn)定性，可以有效降低生產(chǎn)、儲(chǔ)存和運(yùn)輸成本。

技術(shù)特征：

1.一種匹多莫德共晶，其特征在于：所述匹多莫德共晶為匹多莫德-煙酸共晶，匹多莫德與煙酸的摩爾比為1:1。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹多莫德共晶，其特征在于：在使用cu-kα輻射獲得的2θ角度表示的x射線粉末衍射圖中，該共晶在7.14±0.2°、15.53±0.2°、18.19±0.2°處具有特征峰；

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的匹多莫德共晶，其特征在于：所述匹多莫德共晶，其差示掃描量熱分析圖中，在約180±2℃有特征熔融峰；

4.權(quán)利要求1-3任一所述匹多莫德共晶的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：將匹多莫德和煙酸按比例混合后，添加有機(jī)溶劑后研磨，即得。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的匹多莫德共晶的制備方法，其特征在于：所述有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇、四氫呋喃、丙酮或乙腈中的一種或幾種；

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的匹多莫德共晶的制備方法，其特征在于：研磨過程中，研磨球的質(zhì)量為混合原料質(zhì)量的2-10倍，進(jìn)一步優(yōu)選為3-5倍；

7.一種藥物組合物，其特征在于：其包含權(quán)利要求1-3任一所述匹多莫德共晶，以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。

8.權(quán)利要求1-3任一所述匹多莫德共晶或權(quán)利要求8所述藥物組合物在制備免疫反應(yīng)促進(jìn)藥物中的應(yīng)用。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于：所述免疫反應(yīng)包括非特異性免疫反應(yīng)和特異性免疫反應(yīng)。

10.一種治療免疫反應(yīng)相關(guān)疾病的方法，其特征在于：包括向受試者施用治療有效劑量的權(quán)利要求1-3任一所述匹多莫德共晶或權(quán)利要求7所述藥物組合物。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)與結(jié)晶工藝技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了一種匹多莫德共晶、其制備方法及其應(yīng)用，所述匹多莫德共晶為匹多莫德?煙酸共晶，匹多莫德與煙酸的摩爾比為1:1，通過將匹多莫德與煙酸共晶，可以有效改善匹多莫德的水溶性和化學(xué)穩(wěn)定性。

技術(shù)研發(fā)人員：顏世強(qiáng),侯慧杰,張俊杰,劉桂永,何淑旺,解春文,王英新,胡醒
受保護(hù)的技術(shù)使用者：山東達(dá)因海洋生物制藥股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/10