本發(fā)明涉及一種天然有機物的合成方法，特別是一種真菌次級代謝產(chǎn)物ethericin?b的合成方法。

背景技術(shù)：

1、二芳基/二苯醚是一類具有有趣的生物學(xué)特性的化合物，包括具有抗菌、防污、細(xì)胞毒性和抗增殖活性。ethericinb是從aspergillusfuniculosustu680中分離出的具有二苯二酚結(jié)構(gòu)的真菌次級代謝產(chǎn)物，抗菌活性良好，對金黃色葡萄球菌和毛癬菌的最小抑制濃度為6.2μg/ml，同時，對大腸桿菌、福氏志賀氏菌、和銅綠假單胞菌也有一定的抑制作用。

2、現(xiàn)目前對于ethericinb的人工合成方法還未見報道，但這類含二芳基醚的化合物的常規(guī)合成方法通常是通過ullmann偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建碳氧鍵，再經(jīng)過氧化反應(yīng)和酯化反應(yīng)進行官能團的修飾，這種合成方法存在的問題是：

3、1)傳統(tǒng)的ullmann型反應(yīng)二芳基醚，偶聯(lián)前體的制備比較困難；同時，ullmann反應(yīng)伴隨著高溫和較長的反應(yīng)時間；以及生成的醛被活化mno2氧化伴隨著副反應(yīng)，產(chǎn)率較低。

4、2)經(jīng)研究人員改進后的ullmann偶聯(lián)反應(yīng)，具有反應(yīng)更溫和以及后處理更簡單等優(yōu)點，但是需要采用鈀金屬催化劑，其毒性較大且價格昂貴，并且需要用不穩(wěn)定且毒性較大的有機磷作為配體；而其他研究中的鎳催化劑的毒性也較大，不能規(guī)模推廣應(yīng)用；目前也有科學(xué)家在研究五配體ullmann偶聯(lián)反應(yīng)，但是應(yīng)用較為有限，目前只有在合成芳基碘化物中取得了成功。

5、3)由于分子中含有多個取代基，后續(xù)官能團的轉(zhuǎn)化存在困難。

6、基于以上原因，研究一種快速高效、前體分子易得、經(jīng)濟環(huán)保的方法來制備真菌次級代謝產(chǎn)物ethericin?b是非常有意義的。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了解決上述的技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種真菌次級代謝產(chǎn)物ethericin?b的合成方法。本發(fā)明通過兩步法制備ethericin?b，方法簡單高效，且前體原料采用市售的成熟化合物即可，前體易得，此外，本發(fā)明采用的添加劑相對低廉且無毒，更加經(jīng)濟環(huán)保，反應(yīng)過程無副反應(yīng)，產(chǎn)率更高。

2、本發(fā)明的技術(shù)方案：

3、一種真菌次級代謝產(chǎn)物ethericin?b的合成方法，是以2-甲基-4-氟苯甲酸乙酯和3,5-二羥基甲苯為原料，溶于溶劑a后，加入堿進行反應(yīng)，得中間體；再將中間體溶于溶劑b中，加入催化劑和氧化劑進行反應(yīng)，從而獲得真菌次級代謝產(chǎn)物ethericin?b。

4、作為優(yōu)選，前述的真菌次級代謝產(chǎn)物ethericin?b的合成方法，所述方法包括如下步驟：

5、s1.將2-甲基-4-氟苯甲酸乙酯和3,5-二羥基甲苯溶于溶劑a中，然后加入堿，加熱反應(yīng)，待反應(yīng)完全后加水淬滅反應(yīng)，產(chǎn)物依次經(jīng)萃取、洗滌、干燥和濃縮后，再用柱層析進行純化，得中間體；

6、s2.將中間體與催化劑和氧化劑混合，然后溶于溶劑b中，加熱反應(yīng)，待反應(yīng)完全后加水淬滅反應(yīng)，產(chǎn)物依次經(jīng)萃取、洗滌、干燥和濃縮后，再用柱層析進行純化，得ethericinb。

7、作為優(yōu)選，前述的真菌次級代謝產(chǎn)物ethericin?b的合成方法，所述2-甲基-4-氟苯甲酸乙酯、3,5-二羥基甲苯、堿、催化劑和氧化劑的當(dāng)量比為1:1.2-2.0:1.1-2.0：0.05-0.1:2.0-2.5。

8、作為優(yōu)選，前述的真菌次級代謝產(chǎn)物ethericin?b的合成方法，所述溶劑a為dmso、甲苯或苯中的一種；溶劑b為三氟乙酸和三氟乙酸酐v:v＝1:1的混合物。

9、作為優(yōu)選，前述的真菌次級代謝產(chǎn)物ethericin?b的合成方法，所述堿為csf、碳酸銫、溴化銫、碳酸鉀、碳酸氫鈉或磷酸鈉中的一種。

10、作為優(yōu)選，前述的真菌次級代謝產(chǎn)物ethericin?b的合成方法，所述催化劑為二氯(p-甲基異丙苯)釕(ii)二聚體、雙[(α,α,α′,α′-四甲基-1,3-苯二丙酸)銠]、醋酸鈀或二三氟乙酸鈀中的一種。

11、作為優(yōu)選，前述的真菌次級代謝產(chǎn)物ethericin?b的合成方法，所述氧化劑為過硫酸鉀、過氧化氫、叔丁基過氧化氫、過硫酸鈉、過氧單磺酸鉀或二乙酰氧基碘苯中的一種。

12、作為優(yōu)選，前述的真菌次級代謝產(chǎn)物ethericin?b的合成方法，s1所述加熱反應(yīng)的溫度為100-120℃；s2所述加熱反應(yīng)的溫度為70-90℃。

13、作為優(yōu)選，前述的真菌次級代謝產(chǎn)物ethericin?b的合成方法，s1所述產(chǎn)物是依次經(jīng)二氯甲烷萃取、水洗、無水硫酸鈉干燥和蒸發(fā)濃縮后，再經(jīng)柱層析純化獲得中間體；s2所述產(chǎn)物是依次經(jīng)二氯甲烷萃取、飽和氯化銨溶液洗滌、無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮后，再經(jīng)柱層析純化獲得ethericin?b。本技術(shù)方案柱層析流動相無特殊要求，按照正常柱層析操作即可。例如：乙酸乙酯：石油醚、甲醇：二氯甲烷、正己烷：乙醚。

14、一種前述的方法制備獲得的真菌次級代謝產(chǎn)物ethericin?b。

15、本發(fā)明的有益效果：

16、本發(fā)明采用市售的2-甲基-4-氟苯甲酸乙酯和3,5-二羥基甲苯為原料，首先在堿的作用下進行反應(yīng)獲得中間體，該中間體再經(jīng)過催化劑和氧化劑的作用下即可制備獲得，整個方法僅包含兩個大步驟，簡單易操作，合成效率高，適宜工業(yè)化推廣。

17、同時，本發(fā)明的前體原料采用市售的成熟化合物即可，前體易得。

18、此外，本發(fā)明采用的添加劑相對低廉且無毒，更加經(jīng)濟環(huán)保，反應(yīng)過程無副反應(yīng)，產(chǎn)率更高，產(chǎn)率可達(dá)80％左右。

技術(shù)特征：

1.一種真菌次級代謝產(chǎn)物ethericin?b的合成方法，其特征在于：是以2-甲基-4-氟苯甲酸乙酯和3,5-二羥基甲苯為原料，溶于溶劑a后，加入堿進行反應(yīng)，得中間體；再將中間體溶于溶劑b中，加入催化劑和氧化劑進行反應(yīng)，從而獲得真菌次級代謝產(chǎn)物ethericin?b。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的真菌次級代謝產(chǎn)物ethericin?b的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟：

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的真菌次級代謝產(chǎn)物ethericin?b的合成方法，其特征在于：所述2-甲基-4-氟苯甲酸乙酯、3,5-二羥基甲苯、堿、催化劑和氧化劑的當(dāng)量比為1:1.2-2.0:1.1-2.0：0.05-0.1:2.0-2.5。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的真菌次級代謝產(chǎn)物ethericin?b的合成方法，其特征在于：所述溶劑a為dmso、甲苯或苯中的一種；溶劑b為三氟乙酸和三氟乙酸酐的混合物。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的真菌次級代謝產(chǎn)物ethericin?b的合成方法，其特征在于：所述堿為csf、碳酸銫、溴化銫、碳酸鉀、碳酸氫鈉或磷酸鈉中的一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的真菌次級代謝產(chǎn)物ethericin?b的合成方法，其特征在于：所述催化劑為二氯(p-甲基異丙苯)釕(ii)二聚體、雙[(α,α,α′,α′-四甲基-1,3-苯二丙酸)銠]、醋酸鈀或二三氟乙酸鈀中的一種。

7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的真菌次級代謝產(chǎn)物ethericin?b的合成方法，其特征在于：所述氧化劑為過硫酸鉀、過氧化氫、叔丁基過氧化氫、過硫酸鈉、過氧單磺酸鉀或二乙酰氧基碘苯中的一種。

8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的真菌次級代謝產(chǎn)物ethericin?b的合成方法，其特征在于：s1所述加熱反應(yīng)的溫度為100-120℃；s2所述加熱反應(yīng)的溫度為70-90℃。

9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的真菌次級代謝產(chǎn)物ethericin?b的合成方法，其特征在于：s1所述產(chǎn)物是依次經(jīng)二氯甲烷萃取、水洗、無水硫酸鈉干燥和蒸發(fā)濃縮后，再經(jīng)柱層析純化獲得中間體；s2所述產(chǎn)物是依次經(jīng)二氯甲烷萃取、飽和氯化銨溶液洗滌、無水硫酸鈉干燥和減壓濃縮后，再經(jīng)柱層析純化獲得ethericin?b。

10.一種根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項所述的方法制備獲得的真菌次級代謝產(chǎn)物ethericinb。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種真菌次級代謝產(chǎn)物Ethericin?B的合成方法，是以2?甲基?4?氟苯甲酸乙酯和3,5?二羥基甲苯為原料，溶于溶劑A后，加入堿進行反應(yīng)，得中間體；再將中間體溶于溶劑B中，加入催化劑和氧化劑進行反應(yīng)，從而獲得真菌次級代謝產(chǎn)物Ethericin?B。本發(fā)明通過兩步法制備Ethericin?B，方法簡單高效，且前體原料采用市售的成熟化合物即可，前體易得，此外，本發(fā)明采用的添加劑相對低廉且無毒，更加經(jīng)濟環(huán)保，反應(yīng)過程無副反應(yīng)，產(chǎn)率更高。

技術(shù)研發(fā)人員：何述鐘,李頔
受保護的技術(shù)使用者：貴州大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/10