本發(fā)明涉及一種(2e)-4-乙基庚-2,6-二烯酸的制備方法，尤其涉及一種適于工業(yè)化的(2e)-4-乙基庚-2,6-二烯酸的制備方法。

背景技術：

1、米洛巴林苯磺酸鹽(mirogabalin?besylate)是由日本第一三共株式會社研制的用于治療糖尿病性周圍神經(jīng)疼痛(dpnp)、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(phn)以及纖維組織肌痛的新型藥物。米洛巴林因其獨特的結合特性、長效作用以及更小的中樞神經(jīng)系統(tǒng)危害等優(yōu)點，成為新型且高效的神經(jīng)疼痛治療藥物。

2、(2e)-4-乙基庚-2,6-二烯酸作為制備米羅巴林的關鍵中間體，已有多種制備方法。

3、

4、ep2192109、us2010249229、w02010110361公開了以丁酰乙酸乙酯為起始物料合成(2e)-4-乙基庚-2,6-二烯酸的制備方法。該方法采用的丁基鋰及氫化鈉為危險試劑，對設備要求較高，制備方法具有安全風險，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

5、

6、cn103562170公開了通過克萊森重排制備(2e)-4-乙基庚-2,6-二烯酸的方法。該方法以正丁醛為原料，經(jīng)過丙烯醇的縮醛保護、克萊森重排、克勞溫格爾縮合反應得到目標中間體。其中，克萊森重排需要共沸脫水，對生產(chǎn)設備要求較高且操作復雜。其次，該步反應溫度較高，重排后生成的醛在高溫下易產(chǎn)生雜質，導致產(chǎn)物純化難度高，不利于工業(yè)生產(chǎn)。

7、

8、cn103582622公開了采用亞胺鎓鹽制備(2e)-4-乙基庚-2,6-二烯酸的方法。該方法以丁醛和二異丁胺為原料經(jīng)過烯胺化、α-烷基化、克勞溫格爾縮合反應得到目標化合物。其中，鹵代鎓鹽中間體需要純化才能投入后續(xù)反應，并且目標化合物(2e)-4-乙基庚-2,6-二烯酸也需要通過硅膠色譜法分離純化，三步反應的總收率僅為56.50％。

技術實現(xiàn)思路

1、發(fā)明目的：本發(fā)明旨在提供一種適于工業(yè)化生產(chǎn)的(2e)-4-乙基庚-2,6-二烯酸的制備方法。

2、技術方案：本發(fā)明所述的(2e)-4-乙基庚-2,6-二烯酸的制備方法包括以下步驟：

3、(1)化合物(ii)與對甲苯磺酸烯丙酯反應制得對甲苯磺酸亞胺鎓鹽(iii)，

4、

5、(2)對甲苯磺酸亞胺鎓鹽(iii)與丙二酸縮合，即得(2e)-4-乙基庚-2,6-二烯酸(iv)，

6、

7、優(yōu)選，步驟(1)中化合物(ii)與對甲苯磺酸烯丙酯的摩爾比為1:(1.1～1.5)。

8、進一步優(yōu)選，化合物(ii)與對甲苯磺酸烯丙酯的摩爾比為1:1.1、1:1.3、1:1.5。

9、優(yōu)選，步驟(1)中的反應溶劑選自乙腈、甲苯中的一種或兩種，反應溫度為80～100℃。

10、進一步優(yōu)選，步驟(1)中的反應溶劑為乙腈。

11、進一步優(yōu)選，步驟(1)的反應溫度為80℃。

12、優(yōu)選，步驟(1)制得的對甲苯磺酸亞胺鎓鹽(iii)不經(jīng)后處理直接進行步驟(2)的反應。

13、優(yōu)選，步驟(2)中對甲苯磺酸亞胺鎓鹽(iii)與丙二酸在堿與催化劑存在下，80～100℃反應得到(2e)-4-乙基庚-2,6-二烯酸(iv)。

14、進一步優(yōu)選，所述的堿為吡啶，催化劑選自哌啶、嗎啡啉中的一種或兩種。

15、更進一步優(yōu)選，所述的催化劑為嗎啉。

16、進一步優(yōu)選，步驟(2)的反應溫度為80℃。

17、進一步優(yōu)選，對甲苯磺酸亞胺鎓鹽(iii)、丙二酸、堿與催化劑之間的摩爾比為1:(1～2):(1～2):(0.1～0.5)。

18、更進一步優(yōu)選，對甲苯磺酸亞胺鎓鹽(iii)、丙二酸、堿與催化劑之間的摩爾比為1:(1～1.5):(1～2):0.2。

19、再進一步優(yōu)選，對甲苯磺酸亞胺鎓鹽(iii)、丙二酸、堿與催化劑之間的摩爾比為1:1:2:0.2、1:1.5:2:0.2、1:1.5:1:0.2。

20、優(yōu)選，步驟(2)反應結束后，反應液以濃鹽酸調(diào)節(jié)ph值至1.0，接著以甲基叔丁基醚萃取，所得有機相以3m氫氧化鈉水溶液洗滌至ph值為10～11；然后水相以濃鹽酸調(diào)節(jié)ph值至1.0，接著以甲基叔丁基醚萃??；最后合并有機相除去溶劑得到目標產(chǎn)物。

21、優(yōu)選，化合物(i)在脫水劑或脫水劑與非極性溶劑存在下，與二異丁胺加熱反應制得化合物(ii)。

22、

23、進一步優(yōu)選，所述的脫水劑選自無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水碳酸鈉中的一種或多種，所述的非極性溶劑選自正庚烷、正己烷、環(huán)己烷、甲苯中的一種或多種，所述的反應溫度為25～30℃。

24、進一步優(yōu)選，化合物(i)在脫水劑或者脫水劑與甲苯或正庚烷存在下，與二異丁胺加熱反應制得化合物(ii)。

25、更進一步優(yōu)選，化合物(i)在脫水劑存在下，與二異丁胺加熱反應制得化合物(ii)。

26、更進一步優(yōu)選，所述的脫水劑為無水硫酸鎂。

27、進一步優(yōu)選，化合物(i)、二異丁胺與脫水劑之間的摩爾比為1:(0.5～2):(0.1～0.5)。

28、更進一步優(yōu)選，化合物(i)、二異丁胺與脫水劑之間的摩爾比為1:(0.5～2):0.3。

29、再進一步優(yōu)選，化合物(i)、二異丁胺與脫水劑之間的摩爾比為1:0.5:0.3、1:1.5:0.3、1:2:0.3。

30、有益效果：與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下顯著優(yōu)點：

31、本發(fā)明設計的制備方法采用對甲苯磺酸亞胺鎓鹽一鍋法制備(2e)-4-乙基庚-2,6-二烯酸，鎓鹽中間體及終產(chǎn)品無需復雜的純化，收率及純度高，方法簡便易行，利于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術特征：

1.一種(2e)-4-乙基庚-2,6-二烯酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中化合物(ii)與對甲苯磺酸烯丙酯的摩爾比為1:(1.1～1.5)。

3.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中的反應溶劑選自乙腈、甲苯中的一種或兩種，反應溫度為80～100℃。

4.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)制得的對甲苯磺酸亞胺鎓鹽(iii)不經(jīng)后處理直接進行步驟(2)的反應。

5.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中對甲苯磺酸亞胺鎓鹽(iii)與丙二酸在堿與催化劑存在下，80～100℃反應得到(2e)-4-乙基庚-2,6-二烯酸(iv)。

6.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的堿為吡啶，催化劑選自哌啶、嗎啡啉中的一種或兩種。

7.根據(jù)權利要求5所述的制備方法，其特征在于，對甲苯磺酸亞胺鎓鹽(iii)、丙二酸、堿與催化劑之間的摩爾比為1:(1～2):(1～2):(0.1～0.5)。

8.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，化合物(i)在脫水劑或脫水劑與非極性溶劑存在下，與二異丁胺加熱反應制得化合物(ii)，

9.根據(jù)權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的脫水劑選自無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水碳酸鈉中的一種或多種，所述的非極性溶劑選自正庚烷、正己烷、環(huán)己烷、甲苯中的一種或多種，所述的反應溫度為25～30℃。

10.根據(jù)權利要求8所述的制備方法，其特征在于，化合物(i)、二異丁胺與脫水劑之間的摩爾比為1:(0.5～2):(0.1～0.5)。

技術總結
本發(fā)明公開了一種(2E)?4?乙基庚?2,6?二烯酸的制備方法，其采用對甲苯磺酸亞胺鎓鹽一鍋法，所得的鎓鹽中間體及終產(chǎn)品無需復雜的純化，收率及純度高，方法簡便易行，利于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術研發(fā)人員：陶山青,劉銳,丁杰,王懷秋,付明偉,葛敏
受保護的技術使用者：南京正濟醫(yī)藥研究有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/11/14