本發(fā)明屬于醫(yī)藥，涉及一種熊果醇、其多羥基衍生物及其組合物和用途。

背景技術(shù)：

1、熊果醇，又名烏發(fā)醇是一種天然的烏蘇烷型五環(huán)三萜類化合物，廣泛分布于橄欖中，包括橄欖葉、樹皮、果實(shí)以及初榨橄欖油中。熊果醇含量的高低是人們?cè)u(píng)價(jià)橄欖油質(zhì)量的重要指標(biāo)之一。也可從楊梅、油茶、夾竹桃、薰衣草、蘋果等植物的不同部位分離得到。初步的研究表明，熊果醇具有多種藥理活性，包括抗炎、強(qiáng)心、抗心律失常和抗腫瘤以及能促進(jìn)皮膚傷口的愈合。目前，關(guān)于熊果醇在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用尚未見報(bào)道。

2、另外，由于熊果醇存在溶解度差、生物利用度低以及母核中氫鍵供體的數(shù)量和剛性骨架中可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量有限等缺點(diǎn)，限制其在抗腫瘤等疾病方面的生物活性。為了改善熊果醇的這些特性，需在飽和c-h鍵上引入官能團(tuán)，常規(guī)化學(xué)修飾難以實(shí)現(xiàn)。而微生物轉(zhuǎn)化是一種簡(jiǎn)單而有效的天然化合物結(jié)構(gòu)修飾技術(shù)，可區(qū)域選擇性和立體選擇性引入官能團(tuán)，具有高效、經(jīng)濟(jì)、環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)。利用微生物轉(zhuǎn)化所獲得的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物一方面可以獲得具有更強(qiáng)生物活性的衍生物直接用于藥物研發(fā)。另一方面，經(jīng)微生物轉(zhuǎn)化后母核上新引入的化學(xué)活性基團(tuán)增加了進(jìn)行化學(xué)修飾與改造的位點(diǎn)，從而解決了三萜類化合物有機(jī)化學(xué)制備衍生物反應(yīng)位點(diǎn)少的難題。然而，相對(duì)于化學(xué)合成法，微生物轉(zhuǎn)化的方法具有很大的隨機(jī)性，轉(zhuǎn)化的結(jié)果不能像化學(xué)合成法那樣可以預(yù)期，也不能進(jìn)行有目的的設(shè)計(jì)。同時(shí)，即使是相似的底物經(jīng)相同的菌株或不同的菌株催化轉(zhuǎn)化后所獲得的產(chǎn)物亦會(huì)有非常顯著的差異。而同一個(gè)底物經(jīng)不同的菌株轉(zhuǎn)化后所能獲得的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物也可能會(huì)有十分顯著的差異。因此，利用微生物轉(zhuǎn)化的方法進(jìn)行化合物的結(jié)構(gòu)修飾時(shí)選擇合適的菌株是至關(guān)重要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明的目的是提供一種熊果醇、其多羥基衍生物及其組合物和用途。

2、本發(fā)明的第一方面，提供了一種如下中的任一種結(jié)構(gòu)式所示的熊果醇多羥基衍生物：

3、

4、本發(fā)明的第二方面，提供了一種上述熊果醇多羥基衍生物的制備方法，包括以下步驟：

5、1)發(fā)酵培養(yǎng)微生物，加入熊果醇后進(jìn)行轉(zhuǎn)化培養(yǎng)，除去菌絲體后得到發(fā)酵液，所述微生物為雅致放射毛霉actinomucor?elegans?cgmcc?3.3393；

6、2)將所述發(fā)酵液經(jīng)有機(jī)溶劑萃取后，蒸干萃取液，得到轉(zhuǎn)化粗提物；

7、3)將所述轉(zhuǎn)化粗提物經(jīng)過反相硅膠柱色譜純化，所述反相硅膠柱色譜純化采用甲醇-水兩相系統(tǒng)梯度洗脫，收集合并組分；

8、4)將步驟3)合并得到的組分用反相高效液相色譜純化，得到所述熊果醇多羥基衍生物。

9、本發(fā)明的第三方面，提供了一種熊果醇或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用，所述熊果醇的結(jié)構(gòu)式如下：

10、

11、本發(fā)明的第四方面，提供了上述的熊果醇多羥基衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。

12、進(jìn)一步的，所述治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物為修復(fù)神經(jīng)氧化應(yīng)激損傷的藥物。

13、進(jìn)一步的，所述治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物為抗神經(jīng)炎癥的藥物。

14、進(jìn)一步的，所述治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物為治療阿爾茲海默癥的藥物。

15、本發(fā)明的第五方面，提供了上述的熊果醇多羥基衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，所述腫瘤包括宮頸癌、白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、前列腺癌、肝癌、乳腺癌和結(jié)腸癌中的一種。

16、進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了上述的熊果醇多羥基衍生物在制備用于殺傷白血病耐藥細(xì)胞的藥物中的應(yīng)用。

17、本發(fā)明的第六方面，提供了一種藥物組合物，其包含上述的熊果醇多羥基衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的輔料。

18、進(jìn)一步的，所述藥學(xué)上可接受的輔料為稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體和潤(rùn)滑劑中的一種或幾種。

19、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明利用微生物轉(zhuǎn)化技術(shù)，對(duì)熊果醇成功地進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一類新型多羥基取代熊果醇衍生物，通過體外神經(jīng)細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷保護(hù)試驗(yàn)和神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥試驗(yàn)證實(shí)，這些化合物具有較好的神經(jīng)細(xì)胞損傷修復(fù)及抗神經(jīng)炎癥活性。體內(nèi)ad小鼠模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)，化合物可顯著提高小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，可以作為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的活性成分。通過體外抗腫瘤細(xì)胞試驗(yàn)證實(shí)，化合物式ⅰ-式ⅲ具有顯著的抗腫瘤活性，可以作為抗腫瘤藥物的活性成分，具有廣泛的用途。

技術(shù)特征：

1.一種如下中的任一種結(jié)構(gòu)式所示的熊果醇多羥基衍生物：

2.一種權(quán)利要求1所述的熊果醇多羥基衍生物的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：

3.一種熊果醇或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用，所述熊果醇的結(jié)構(gòu)式如下：

4.權(quán)利要求1所述的熊果醇多羥基衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。

5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物為修復(fù)神經(jīng)氧化應(yīng)激損傷的藥物。

6.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物為抗神經(jīng)炎癥的藥物。

7.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物為治療阿爾茲海默癥的藥物。

8.權(quán)利要求1所述的熊果醇多羥基衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，所述腫瘤包括宮頸癌、白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、前列腺癌、肝癌、乳腺癌和結(jié)腸癌中的一種。

9.權(quán)利要求1所述的熊果醇多羥基衍生物在制備用于殺傷白血病耐藥細(xì)胞的藥物中的應(yīng)用。

10.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的熊果醇多羥基衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的輔料。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種熊果醇、其多羥基衍生物及其組合物和用途。本發(fā)明利用微生物轉(zhuǎn)化方法，對(duì)熊果醇成功地進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了3個(gè)具有多羥基取代的新型熊果醇衍生物，并通過體外神經(jīng)細(xì)胞炎癥試驗(yàn)和神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷保護(hù)試驗(yàn)證實(shí)，這些化合物具有較好的抗神經(jīng)炎癥和神經(jīng)細(xì)胞損傷保護(hù)活性。同時(shí)，體內(nèi)阿爾茲海默癥小鼠模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這些化合物可顯著提高AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，可以作為治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物的活性成分。通過體外抗腫瘤細(xì)胞試驗(yàn)證實(shí)，化合物式Ⅰ?式Ⅲ具有顯著的抗腫瘤活性，可以作為抗腫瘤藥物的活性成分，具有廣泛的用途。

技術(shù)研發(fā)人員：王佳慧,陳廣通,劉瑋,吳艷妮,潘文慧,宋妍
受保護(hù)的技術(shù)使用者：南通大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/11/11