本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，具體涉及一種優(yōu)化的瓜氨酸化ii型膠原多肽及其應用。

背景技術：

1、類風濕關節(jié)炎(rheumatoid?arthritis，ra)是一種慢性、炎癥性的自身免疫病，主要臨床特征為滑膜炎、血管翳形成、自身抗體產生(類風濕因子和抗瓜氨酸化蛋白抗體)、關節(jié)軟骨和骨破壞，最終導致關節(jié)畸形和功能喪失。ra還會增加其他疾病的患病風險，例如心肌梗死和中風等心血管疾病。流行病學研究顯示，全球范圍內ra的患病率在0.5-1.0％。在中國，ra的患病率為0.28％，總患病人群在500萬左右，男女患病比例約為1:4，患病率隨年齡增長而增長，尤其是中年及以上女性。ra患者殘疾及功能受限發(fā)生率高達77.6％，且隨病程延長而增加，給患者家庭及社會帶來了沉重的負擔。

2、ra的治療藥物包括非甾體抗炎藥(non-steroidal?anti-inflammatory?drugs，nsaids)、改變病情抗風濕藥(disease?modifying?anti-rheumatoid?drugs，dmards)、糖皮質激素(glucocorticoids)等藥物，患者需要終身服藥。非甾體抗炎藥可以緩解疼痛，減輕癥狀，但不能干預關節(jié)損傷。甲氨蝶呤等傳統(tǒng)dmards能夠延緩關節(jié)炎病變，但通常起效較慢，作用機制仍不甚清晰；tnf-α抑制劑等生物dmards和jak抑制劑等靶向合成dmards價格昂貴，且會增加肺結核等機會性感染的風險。糖皮質激素能迅速改善癥狀和疾病，但長期使用會引起骨質疏松等副作用。

3、近年來，抗原特異性免疫治療在自身免疫病中逐步受到重視。不同于引發(fā)全身性免疫抑制的標準治療方式，抗原特異性療法僅重編程或刪除自身反應性t細胞或b細胞，誘導對自身抗原的免疫耐受而不損害系統(tǒng)免疫和宿主防御。

4、有鑒于此，特提出本發(fā)明。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術中治療ra藥物副作用較大，藥物停留時間短等技術問題，提供了一種新的優(yōu)化的的瓜氨酸化ii型膠原多肽，通過誘導免疫耐受治療ra。

2、本發(fā)明技術方案詳述如下：

3、第一方面，本發(fā)明提供了一種優(yōu)化的瓜氨酸化ii型膠原多肽，其氨基酸序列為ste-qymcitadqaagglr(seq?id?no.1)，序列中谷氨酰胺q的n端連接十八烷酸ste，序列中第4位進行瓜氨酸cit化修飾。

4、第二方面，本發(fā)明提供了上述優(yōu)化的瓜氨酸化ii型膠原多肽在制備類風濕關節(jié)炎治療藥物中的應用。

5、可選或優(yōu)選的，所述藥物為滴鼻制劑。

6、第三方面，本發(fā)明提供了一種治療類風濕關節(jié)炎的藥物，其含有上述優(yōu)化的瓜氨酸化ii型膠原多肽。

7、可選或優(yōu)選的，所述藥物為滴鼻制劑。

8、可選或優(yōu)選的，所述滴鼻制劑的成分為：優(yōu)化的瓜氨酸化ii型膠原多肽、二甲基亞砜(dmso)和水。

9、與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

10、1、半衰期長。本發(fā)明提供的優(yōu)化的瓜氨酸化ii型膠原多肽，經(jīng)十八烷酸修飾后，大大延長了藥物停留時間，半衰期長達80小時以上。

11、2、免疫原性好。本發(fā)明提供的優(yōu)化的瓜氨酸化ii型膠原多肽，能夠在體外活化攜帶類風濕關節(jié)炎風險基因hla-drb1的類風濕關節(jié)炎患者或健康人的外周血單個核細胞(peripheral?blood?mononuclear?cells，pbmcs)，促進其分泌促炎細胞因子il-6，具有較強的抗原性。

12、3、刺激性小。本發(fā)明利用優(yōu)化的瓜氨酸化ii型膠原多肽制備成滴鼻制劑，相較于注射制劑對患者的刺激小，患者接受度更高。

13、4、治療效果好。本發(fā)明提供的優(yōu)化的瓜氨酸化ii型膠原多肽能有效治療ra。動物實驗表明，通過滴鼻給予本發(fā)明的優(yōu)化的瓜氨酸化ii型膠原多肽治療，可以顯著緩解ra模型小鼠的關節(jié)炎表現(xiàn)，降低組織病理學評分。流式細胞術檢測結果顯示，滴鼻本發(fā)明的優(yōu)化的瓜氨酸化ii型膠原多肽可以降低th1、th17細胞比例，升高調節(jié)性b細胞(breg)比例；降低炎性細胞因子il-6和tnf-α水平，升高抑炎細胞因子il-10水平。bcr測序表明，該多肽能夠糾正異常失衡的v-j、v-j-d組合情況以及cdr3。

14、5、副作用小。組織病理學顯示，本發(fā)明提供的優(yōu)化的瓜氨酸化ii型膠原多肽在治療ra過程中無明顯副作用。

15、綜上，本發(fā)明為ra的治療提供了一種有效的新策略，能夠誘導抗原特異性免疫耐受且不引起明顯的副作用。

技術特征：

1.優(yōu)化的瓜氨酸化ii型膠原多肽，其特征在于，氨基酸序列為ste-qymcitadqaagglr(seq?id?no.1)，序列中谷氨酰胺q的n端連接十八烷酸ste，序列中第4位進行瓜氨酸cit化修飾。

2.權利要求1所述優(yōu)化的瓜氨酸化ii型膠原多肽在制備類風濕關節(jié)炎治療藥物中的應用。

3.根據(jù)權利要求2所述的應用，其特征在于，所述藥物為滴鼻制劑。

4.一種治療類風濕關節(jié)炎的藥物，其特征在于，含有權利要求1所述的優(yōu)化的瓜氨酸化ii型膠原多肽。

5.根據(jù)權利要求4所述的藥物，其特征在于，所述藥物為滴鼻制劑。

6.根據(jù)權利要求5所述的藥物，其特征在于，所述滴鼻制劑的成分為：優(yōu)化的瓜氨酸化ii型膠原多肽、二甲基亞砜(dmso)和水。

技術總結
本發(fā)明公開了一種優(yōu)化的瓜氨酸化II型膠原多肽及其應用。其中，多肽的氨基酸序列為Ste?QYMCitADQAAGGLR(SEQ?ID?NO.1)，序列中谷氨酰胺Q的N端連接十八烷酸Ste，序列中第4位進行瓜氨酸Cit化修飾。本發(fā)明的瓜氨酸化II型膠原多肽，藥物半衰期長，能夠有效治療類風濕關節(jié)炎，副作用小。

技術研發(fā)人員：栗占國,胡凡磊,晉旭,曹璐璐
受保護的技術使用者：北京大學人民醫(yī)院
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/11/14