本發(fā)明屬于有機(jī)合成，具體涉及一種重酒酸間羥胺雜質(zhì)、合成方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、重酒石酸間羥胺(1，結(jié)構(gòu)式如下所示)，化學(xué)名為(-)-α-(1-氨乙基)-3-羥甲基苯甲醇重酒石酸鹽，是一種α腎上腺素受體激動(dòng)藥，主要作用于α受體，適用于休克早期的治療，防治椎管內(nèi)阻滯麻醉時(shí)發(fā)生的急性低血壓。臨床上用于因出血、藥物過(guò)敏、手術(shù)并發(fā)癥及腦外傷或腦腫瘤合并休克而發(fā)生的低血壓的輔助性對(duì)癥治療，也可以用于治療心原性休克或敗血癥所致的低血壓。

2、

3、重酒石酸間羥胺可通過(guò)以下路線合成(cn107311875)：n-cbz-l-丙氨酸與甲醛反應(yīng)得(s)-n-芐氧羰基-4-甲基-5-氧代惡唑烷，再與3-芐氧基溴苯經(jīng)格氏反應(yīng)得(4s)-n-芐氧羰基-5-(3-(芐氧基)苯基)-5-羥基-4-甲基惡唑烷，分別經(jīng)硼氫化鈉和催化氫解反應(yīng)得間羥胺，最后與酒石酸成鹽得重酒石酸間羥胺。

4、

5、合成研究中發(fā)現(xiàn)，以上路線在合成過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)(s)-n-芐氧羰基-5,5-二(4-芐氧基苯基)-4-甲基惡唑烷，該雜質(zhì)是格氏反應(yīng)過(guò)程的副產(chǎn)物，目前在各國(guó)藥典中均無(wú)收錄。為了更好控制重酒石酸間羥胺中的雜質(zhì)，提高藥品安全有效性，本申請(qǐng)研究并提供了該雜質(zhì)的合成方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本專利目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，提供一種新型化合物--重酒石酸間羥胺雜質(zhì)(s)-n-芐氧羰基-5,5-二(4-芐氧基苯基)-4-甲基惡唑烷，并以其作為對(duì)照品對(duì)重酒石酸間羥胺進(jìn)行質(zhì)量控制。

2、本發(fā)明還提供了上述重酒石酸間羥胺雜質(zhì)(s)-n-芐氧羰基-5,5-二(4-芐氧基苯基)-4-甲基惡唑烷的合成方法和應(yīng)用。

3、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

4、一種重酒石酸間羥胺雜質(zhì)，其中，所述重酒石酸間羥胺雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式如下所示：

5、

6、一種述重酒石酸間羥胺雜質(zhì)的合成方法，其合成路線如下所示：

7、

8、具體包括如下步驟：

9、1)成環(huán)反應(yīng)：在溶劑一存在下，n-cbz-l丙氨酸(化合物3)與多聚甲醛在對(duì)甲苯磺酸催化下回流反應(yīng)生成(s)-n-芐氧羰基-4-甲基-5-氧代惡唑烷(化合物4)；

10、2)格氏反應(yīng)：3-芐氧基鹵苯(化合物5)在溶劑二中碘催化下與鎂回流反應(yīng)得到鹵化3-芐氧基苯基鎂格氏溶液，再與(s)-n-芐氧羰基-4-甲基-5-氧代惡唑烷(化合物4)經(jīng)格氏反應(yīng)即得雜質(zhì)(s)-n-芐氧羰基-5,5-二(4-芐氧基苯基)-4-甲基惡唑烷(化合物2)。

11、具體的，步驟1)中，n-cbz-l-丙氨酸與多聚甲醛的摩爾比可以為1：1.3～1.5，優(yōu)選為1：1.4，多聚甲醛以甲醛進(jìn)行計(jì)量。n-cbz-l-丙氨酸與對(duì)甲苯磺酸的摩爾比為1：0.05～0.15，優(yōu)選為1：0.1。

12、具體的，步驟1)中，所述溶劑一可以為甲苯、正庚烷等中的一種或兩種，優(yōu)選為甲苯，溶劑一用量為n-cbz-l-丙氨酸質(zhì)量的4～6倍(w/w)，優(yōu)選為4.5倍。

13、進(jìn)一步的，步驟1)中，回流反應(yīng)時(shí)間為5～7小時(shí)。

14、具體的，步驟2)中，所述3-芐氧基鹵苯可以為3-芐氧基氯苯或3-芐氧基溴苯等，優(yōu)選為3-芐氧基溴苯；(s)-n-芐氧羰基-4-甲基-5-氧代惡唑烷與3-芐氧基鹵苯的摩爾比可以為1：2.2～2.6，優(yōu)選為1：2.4。

15、具體的，步驟2)中，(s)-n-芐氧羰基-4-甲基-5-氧代惡唑烷與鎂的摩爾比可以為1：2.3～2.7，優(yōu)選為1：2.5左右；(s)-n-芐氧羰基-4-甲基-5-氧代惡唑烷與碘的重量比可以為1：0.003～0.008，優(yōu)選為1：0.005左右。

16、進(jìn)一步的，步驟2)中，所述溶劑二為乙醚、四氫呋喃等中的一種或兩種，優(yōu)選為四氫呋喃，溶劑二用量為(s)-n-芐氧羰基-4-甲基-5-氧代惡唑烷的10～18倍(v/w)，優(yōu)選為14倍左右。

17、進(jìn)一步的，步驟2)中，制備格氏溶液的反應(yīng)溫度為溶劑回流溫度，格氏溶液制備回流反應(yīng)時(shí)間為1～2小時(shí)，優(yōu)選為1.5小時(shí)；格氏反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間為2～4小時(shí)，優(yōu)選為3小時(shí)。

18、本發(fā)明提供了上述重酒石酸間羥胺雜質(zhì)在重酒石酸間羥胺質(zhì)量控制中的應(yīng)用。

19、本發(fā)明還提供了一種重酒石酸間羥胺雜質(zhì)的檢測(cè)方法，其以重酒石酸間羥胺雜質(zhì)為對(duì)照品采用hplc進(jìn)行檢測(cè)。

20、本發(fā)明中，n-cbz-l-丙氨酸(3)與多聚甲醛在甲苯中在對(duì)甲苯磺酸催化下反應(yīng)生成(s)-n-芐氧羰基-4-甲基-5-氧代惡唑烷(4)，4與3-芐氧基鹵苯(5)在溶劑中經(jīng)格氏反應(yīng)得(s)-n-芐氧羰基-5,5-二(4-芐氧基苯基)-4-甲基惡唑烷(2)。

21、

22、和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下：

23、本發(fā)明采用n-cbz-l-丙氨酸與多聚甲醛反應(yīng)生成惡唑烷來(lái)保護(hù)羧基和氨基上的活潑氫，進(jìn)而與3-芐氧基溴苯進(jìn)行格氏反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物--重酒石酸間羥胺雜質(zhì)(s)-n-芐氧羰基-5,5-二(4-芐氧基苯基)-4-甲基惡唑烷。該重酒石酸間羥胺雜質(zhì)目前在各國(guó)藥典及文獻(xiàn)沒(méi)有收錄和報(bào)道。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一種新型化合物(s)-n-芐氧羰基-5,5-二(4-芐氧基苯基)-4-甲基惡唑烷，該新型化合物可以作為對(duì)照品用于檢測(cè)重酒石酸間羥胺的相關(guān)雜質(zhì)物質(zhì)，從而用來(lái)控制重酒石酸間羥胺的質(zhì)量。

技術(shù)特征：

1.一種重酒石酸間羥胺雜質(zhì)，其特征在于，所述重酒石酸間羥胺雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式如下所示：

2.權(quán)利要求1所述重酒石酸間羥胺雜質(zhì)的合成方法，其特征在于，具體包括如下步驟：

3.如權(quán)利要求2所述重酒石酸間羥胺雜質(zhì)的合成方法，其特征在于，步驟1）中，n-cbz-l-丙氨酸與多聚甲醛的摩爾比為1：1.3~1.5；n-cbz-l-丙氨酸與對(duì)甲苯磺酸的摩爾比為1：0.05~0.15。

4.如權(quán)利要求2所述重酒石酸間羥胺雜質(zhì)的合成方法，其特征在于，步驟1）中，所述溶劑一為甲苯、正庚烷中的一種或兩種，溶劑一用量為n-cbz-l-丙氨酸質(zhì)量的4~6倍。

5.如權(quán)利要求2所述重酒石酸間羥胺雜質(zhì)的合成方法，其特征在于，步驟1）中，回流反應(yīng)時(shí)間為5~7小時(shí)。

6.如權(quán)利要求2所述重酒石酸間羥胺雜質(zhì)的合成方法，其特征在于，步驟2）中，所述3-芐氧基鹵苯為3-芐氧基氯苯或3-芐氧基溴苯，(s)-n-芐氧羰基-4-甲基-5-氧代惡唑烷與3-芐氧基鹵苯的摩爾比為1：2.2~2.6。

7.如權(quán)利要求2所述重酒石酸間羥胺雜質(zhì)的合成方法，其特征在于，步驟2）中，(s)-n-芐氧羰基-4-甲基-5-氧代惡唑烷與鎂的摩爾比為1：2.3~2.7；(s)-n-芐氧羰基-4-甲基-5-氧代惡唑烷與碘的重量比為1：0.003~0.008。

8.如權(quán)利要求2所述重酒石酸間羥胺雜質(zhì)的合成方法，其特征在于，步驟2）中，所述溶劑二為乙醚、四氫呋喃中的一種或兩種，溶劑二用量為(s)-n-芐氧羰基-4-甲基-5-氧代惡唑烷的10~18倍；格氏溶液制備回流反應(yīng)時(shí)間為1~2小時(shí)；格氏反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間為2~4小時(shí)。

9.權(quán)利要求1所述重酒石酸間羥胺雜質(zhì)在重酒石酸間羥胺質(zhì)量控制中的應(yīng)用。

10.一種重酒石酸間羥胺雜質(zhì)的檢測(cè)方法，其特征在于，以重酒石酸間羥胺雜質(zhì)為對(duì)照品采用hplc進(jìn)行檢測(cè)。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種重酒石酸間羥胺雜質(zhì)合成方法，該方法以N?Cbz?L?丙氨酸為原料，與多聚甲醛反應(yīng)得(S)?N?芐氧羰基?4?甲基?5?氧代惡唑烷，再與3?芐氧基溴苯經(jīng)格氏反應(yīng)得重酒酸間羥胺雜質(zhì)(S)?N?芐氧羰基?5,5?二(4?芐氧基苯基)?4?甲基惡唑烷。該雜質(zhì)可用于重酒酸間羥胺的質(zhì)量控制。

技術(shù)研發(fā)人員：孫威,唐秋玲,韋威,王英利,劉礪,王文通,趙冬華,付冬麗
受保護(hù)的技術(shù)使用者：上?，F(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10