本發(fā)明涉及化學(xué)合成，具體公開了一種旋光n-?；砗线胚徇?哌啶衍生物制備方法。

背景技術(shù)：

1、n-?；砗线胚徇?哌啶化合物，結(jié)構(gòu)如下：

2、

3、以該化合物為母核的衍生物具有廣闊的應(yīng)用，例如專利cn?114105980?b該方法公開了一種用配體(s，rfc)-zhaophos與[ir(cod)cl]2絡(luò)合作為催化劑，在二氯甲烷溶劑中添加對甲苯磺酸，對化合物5d(cas：688029-28-9)進(jìn)行不對稱手性催化得到化合物6d(cas：1059630-20-4)的方法，具體如下：

4、

5、化合物6d(cas：1059630-20-4)是吲哚酮類藥物盧美哌隆(lumateperone，cas：313368-91-1)的合成中間體，該藥物結(jié)構(gòu)式如下所示：

6、

7、它主要用于治療精神分裂癥，并且在治療過程中表現(xiàn)出了良好的療效和安全性，可以在較短時間內(nèi)顯著改善精神分裂癥患者的陽性和陰性癥狀，幫助患者更快地恢復(fù)正常生活，大多數(shù)患者能夠良好耐受盧美哌隆的治療，較少出現(xiàn)需要停藥的不良反應(yīng)。

8、在專利cn?114105980?b中，化合物5d(cas：688029-28-9)在配體(s，rfc)-zhaophos與[ir(cod)cl]2絡(luò)合物催化合成化合物6d(cas：1059630-20-4)需要加壓至50至65atm進(jìn)行，該壓力要求增加了安全風(fēng)險與生產(chǎn)設(shè)備的投入，實踐表明，該步驟在放大過程中，需要更厚的壁厚和更高強(qiáng)度的材料才能確保在高壓下不發(fā)生變形或破裂，例如鈦合金，設(shè)計和制造的難度與成本隨之增加，超出了預(yù)期。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對于現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明第一方面提供了一種旋光n-?；砗线胚徇?哌啶衍生物的制備方法，包括，

2、

3、有機(jī)溶劑中，ir金屬前體與配體l7絡(luò)合催化劑作用下，式(ⅰ)化合物不對稱加氫，得到式(ⅱ)化合物，所述r選自鹵素，所述r’選自烷氧基，

4、其特征在于，

5、所述配體l為所述有機(jī)溶劑內(nèi)添加有三氟乙酸。

6、在一些本發(fā)明第一方面的具體實施例中，所述鹵素選自f、cl、br或i。

7、在一些本發(fā)明第一方面的具體實施例中，所述烷氧基選自甲氧基、乙氧基。

8、在一些本發(fā)明第一方面的具體實施例中，所述式(ⅱ)化合物的ee值>85％。

9、在一些本發(fā)明第一方面的具體實施例中，所述加氫的壓力小于65atm，優(yōu)選的小于30atm。

10、在一些本發(fā)明第一方面的具體實施例中，所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、n,n-二甲基酰胺、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷。

11、在一些本發(fā)明第一方面的具體實施例中，所述ir金屬前體選自[ir(cod)cl]2、[ir(nbd)2]bf4、[ir(nbd)2]x；[ir(nbd)cl]2；ir(acac)(co)2；[ir(cod)cl]2；ir(ethylene)2(acac)；[ir(ethylene)2cl]2；[ir(cod)2]x，

12、所述x為負(fù)陰離子，如cl-，br-，i-，bf4-，clo4-，sbf6-，pf6-，tfo-，b(ar)4-。

13、在一些本發(fā)明第一方面的具體實施例中，所述ir金屬前體與配體的投料摩爾比為5:10.5。

14、在一些本發(fā)明第一方面的具體實施例中，所述式(ⅰ)化合物與三氟乙酸的投料摩爾比為1:3。

15、本發(fā)明第二方面提出一種第一方面所述式(ⅰ)化合物的合成方法。

16、在醇溶液中式(ⅲ)化合物和式(ⅳ)反應(yīng)得到所述式(ⅰ)化合物

17、以所述式(ⅰ)化合物為底物在ir金屬前體與配體l7絡(luò)合催化劑作用下，不對稱加氫，得到式(ⅱ)化合物，

18、所述r選自鹵素，所述r’選自烷氧基。

19、在一些第二方面的具體實施例中，所述醇溶液選自乙醇、甲醇或異丙醇。

20、在一些第二方面的具體實施例中，所述反應(yīng)溫度為80～100℃，在一些第二方面的具體優(yōu)選實施例中，所述反應(yīng)溫度為90℃。

21、“室溫”在一些實施例中代表40℃～10℃，在一些實施例中代表35℃～15℃，在一些實施例中代表30℃～20℃，在一些實施例中代表25℃～20℃，在另一些實施例中代表25℃。

22、本發(fā)明所采用試劑均采購自公開合法市場，例如阿拉丁、西隴、sigma、麥克林，純度在ar或gr或hplc，且未經(jīng)過進(jìn)一步加工，例如純化。

23、本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：

24、本發(fā)明公開了一種旋光n-?；砗线胚徇?哌啶衍生物的制備方法，進(jìn)一步的為式(ⅰ)化合物在配體l7與ir金屬前體絡(luò)合催化劑與三氟乙酸的作用下不對稱加氫得到式(ⅱ)化合物。本發(fā)明通過配體l7與ir金屬前體絡(luò)合催化劑與三氟乙酸的作用，相對于之前的合成方式降低了加氫所需要的壓力，合成了一些現(xiàn)有技術(shù)尚未提及的化合物，顯著的降低了的該步驟的設(shè)備投入，相對于之前方法更加安全。

技術(shù)特征：

1.一種旋光n-?；砗线胚徇?哌啶衍生物的制備方法，包括，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述旋光n-?；砗线胚徇?哌啶衍生物的制備方法，其特征在于，所述鹵素選自f、cl、br或i，和/或，所述烷氧基選自甲氧基、乙氧基。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一所述旋光n-?；砗线胚徇?哌啶衍生物的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、n,n-二甲基酰胺、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷。

4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一所述旋光n-酰基稠合吲哚啉-哌啶衍生物的制備方法，其特征在于，所述式(ⅱ)化合物的ee值>85％。

5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一所述旋光n-?；砗线胚徇?哌啶衍生物的制備方法，其特征在于，所述加氫的壓力小于65atm，優(yōu)選的小于30atm。

6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一所述旋光n-?；砗线胚徇?哌啶衍生物的制備方法，其特征在于，所述ir金屬前體選自[ir(cod)cl]2、[ir(nbd)2]bf4、[ir(nbd)2]x、[ir(nbd)cl]2、ir(acac)(co)2、[ir(cod)cl]2、ir(ethylene)2(acac)、[ir(ethylene)2cl]2或[ir(cod)2]x；

7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一所述旋光n-?；砗线胚徇?哌啶衍生物的制備方法，其特征在于，所述ir金屬前體與配體的投料摩爾比為5:10.5。

8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一所述旋光n-酰基稠合吲哚啉-哌啶衍生物的制備方法，其特征在于，所述式(ⅰ)化合物與三氟乙酸的投料摩爾比為1:3。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述旋光n-?；砗线胚徇?哌啶衍生物的合成方法，其特征在于，

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述旋光n-?；砗线胚徇?哌啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述醇溶液選自乙醇、甲醇或異丙醇，和/或，所述反應(yīng)溫度為80～100℃，優(yōu)選90℃。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體公開了一種旋光N??；砗线胚徇?哌啶衍生物的制備方法，進(jìn)一步的為式(Ⅰ)化合物在配體L7與Ir金屬前體絡(luò)合催化劑與三氟乙酸的作用下不對稱加氫得到式(Ⅱ)化合物。本發(fā)明通過配體L7與Ir金屬前體絡(luò)合催化劑與三氟乙酸的作用，相對于之前的合成方式降低了加氫所需要的壓力，顯著的降低了的該步驟的設(shè)備投入，相對于之前方法更加安全。

技術(shù)研發(fā)人員：李秀秀,劉博文,鄭龍生,李碩,劉新軍
受保護(hù)的技術(shù)使用者：深圳格林凱特醫(yī)藥技術(shù)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19