本發(fā)明涉及藥物合成，具體涉及一種西酞普蘭雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)：

1、西酞普蘭(citalopram)，化學(xué)名：1-(3-(二甲氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-異苯并呋喃-5-腈，它作為一種應(yīng)用廣泛的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類的抗抑郁藥(ssris)而為人周知，由于其具有作用效果強(qiáng)，耐受性好，副作用少的特點(diǎn)，自1989年丹麥上市以來，很快被推薦為治療抑郁癥的首選藥物。而藥品中的雜質(zhì)是影響藥品質(zhì)量的重要因素，藥物雜質(zhì)的研究在對(duì)原料藥工藝研究、開發(fā)、制劑工藝研究與開發(fā)以及藥物穩(wěn)定性、生物等效性的考察方面意義重大。

2、因此，提供一種西酞普蘭雜質(zhì)的制備方法，以便穩(wěn)定、高收率地得到西酞普蘭雜質(zhì)，從而為原料藥合成工藝中雜質(zhì)定性、定量提供依據(jù)，對(duì)西酞普蘭原料藥的合成工藝開發(fā)具有重大意義，是本領(lǐng)域技術(shù)人員亟待解決的問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，本發(fā)明目的在于提供一種西酞普蘭雜質(zhì)的制備方法，以便穩(wěn)定、高收率地得到西酞普蘭雜質(zhì)，從而為原料藥合成工藝中雜質(zhì)定性、定量提供依據(jù)。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：

3、一種西酞普蘭雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟：

4、游離態(tài)的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-羥丁基]-3-羥甲基苯腈氫溴酸鹽與瓊斯試劑氧化制得西酞普蘭雜質(zhì)c；

5、以西酞普蘭雜質(zhì)c為原料與dibal-h發(fā)生還原反應(yīng)制得西酞普蘭雜質(zhì)b，所述西酞普蘭雜質(zhì)b為1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1-(4-氟苯基)-3-羥基-1,3-二氫-5-腈基異苯并呋喃。

6、可選地，制備西酞普蘭雜質(zhì)c時(shí)，游離的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-羥丁基]-3-羥甲基苯腈與瓊斯試劑中的三氧化鉻的摩爾比為1:1～1:1.5。

7、可選地，制備西酞普蘭雜質(zhì)c時(shí)，反應(yīng)所用溶劑為硫酸、丙酮、水或二氯甲烷中的一者。

8、可選地，制備西酞普蘭雜質(zhì)c時(shí)，反應(yīng)所用4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-羥丁基]-3-羥甲基苯腈與溶劑的體積比為1：3～1:20。

9、可選地，制備西酞普蘭雜質(zhì)c時(shí)，反應(yīng)溫度-15℃～0℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～3h。

10、可選地，制備西酞普蘭雜質(zhì)b時(shí)，西酞普蘭雜質(zhì)c與dibal-h的摩爾比為1:2～1:4。

11、可選地，制備西酞普蘭雜質(zhì)b時(shí)，反應(yīng)所用溶劑為甲苯、四氫呋喃、水、丙酮或15％naoh中的一者。

12、可選地，制備西酞普蘭雜質(zhì)b時(shí)，反應(yīng)第一次所用淬滅溶劑水與dibal-h體積之間的關(guān)系為v水＝0.04*1.2*vdibal-h；

13、反應(yīng)第二次所用淬滅溶劑水與dibal-h體積之間的關(guān)系為v水＝0.1*1.2*vdibal-h；

14、反應(yīng)所用淬滅溶劑15％naoh與dibal-h體積之間的關(guān)系為vnaoh＝0.04*1.2*vdibal-h。

15、可選地，制備西酞普蘭雜質(zhì)b時(shí)，淬滅溶劑順序?yàn)椋核?5％naoh、水，且反應(yīng)溫度維持在5℃以下。

16、可選地，制備西酞普蘭雜質(zhì)b時(shí)，反應(yīng)溫度-80℃～-70℃，反應(yīng)時(shí)間為10～40min。

17、本發(fā)明提供的技術(shù)方案，具有如下的有益效果：本發(fā)明創(chuàng)造性的提供了一種西酞普蘭雜質(zhì)的制備方法，其能夠穩(wěn)定、高收率地得到西酞普蘭雜質(zhì)，從而為原料藥合成工藝中雜質(zhì)定性、定量提供依據(jù)，它的有效制備、考察為定性、定量分析藥品草酸艾司西酞普蘭中的雜質(zhì)水平，提供了充足合格的對(duì)照品，對(duì)提高藥品質(zhì)量有著重大的意義。

18、本發(fā)明的附加方面和優(yōu)點(diǎn)將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發(fā)明的實(shí)踐了解到。

技術(shù)特征：

1.一種西酞普蘭雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的西酞普蘭雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，制備西酞普蘭雜質(zhì)c時(shí)，游離的4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-羥丁基]-3-羥甲基苯腈與瓊斯試劑中的三氧化鉻的摩爾比為1:1～1:1.5。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的西酞普蘭雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，制備西酞普蘭雜質(zhì)c時(shí)，反應(yīng)所用溶劑為硫酸、丙酮、水或二氯甲烷中的一者。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的西酞普蘭雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，制備西酞普蘭雜質(zhì)c時(shí)，反應(yīng)所用4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羥丁基]-3-羥丁基]-3-羥甲基苯腈與溶劑的體積比為1：3～1:20。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的西酞普蘭雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，制備西酞普蘭雜質(zhì)c時(shí)，反應(yīng)溫度-15℃～0℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～3h。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的西酞普蘭雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，制備西酞普蘭雜質(zhì)b時(shí)，西酞普蘭雜質(zhì)c與dibal-h的摩爾比為1:2～1:4。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的西酞普蘭雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，制備西酞普蘭雜質(zhì)b時(shí)，反應(yīng)所用溶劑為甲苯、四氫呋喃、水、丙酮或15％naoh中的一者。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的西酞普蘭雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，制備西酞普蘭雜質(zhì)b時(shí)，反應(yīng)第一次所用淬滅溶劑水與dibal-h體積之間的關(guān)系為v水＝0.04*1.2*vdibal-h；

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的西酞普蘭雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，制備西酞普蘭雜質(zhì)b時(shí)，淬滅溶劑順序?yàn)椋核?5％naoh、水，且反應(yīng)溫度維持在5℃以下。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的西酞普蘭雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，制備西酞普蘭雜質(zhì)b時(shí)，反應(yīng)溫度-80℃～-70℃，反應(yīng)時(shí)間為10～40min。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種西酞普蘭雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟：游離態(tài)的4?[4?(二甲氨基)?1?(4?氟苯基)?1?羥丁基]?3?羥丁基]?3?羥甲基苯腈氫溴酸鹽與瓊斯試劑氧化制得西酞普蘭雜質(zhì)C；以西酞普蘭雜質(zhì)C為原料與DIBAL?H發(fā)生還原反應(yīng)制得西酞普蘭雜質(zhì)B，所述西酞普蘭雜質(zhì)B為1?(3?(二甲基氨基)丙基)?1?(4?氟苯基)?3?羥基?1,3?二氫?5?腈基異苯并呋喃。以便穩(wěn)定、高收率地得到西酞普蘭雜質(zhì)，從而為原料藥合成工藝中雜質(zhì)定性、定量提供依據(jù)。

技術(shù)研發(fā)人員：劉統(tǒng)斌,苗慶柱,段浩然,司朗云,趙穎輝,金方方,王穎哲
受保護(hù)的技術(shù)使用者：國(guó)藥集團(tuán)工業(yè)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10