本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及一種含異羥肟酸片段的喹啉衍生物及其制備方法與在制備抗阿爾茨海默癥藥物中的應用。

背景技術：

1、阿爾茨海默癥是一種常見于老年人群的神經(jīng)退行性疾病，其進程緩慢，會隨時間不斷惡化且不可逆轉。此癥狀早期主要體現(xiàn)在智力損害方面，臨床上依次表現(xiàn)為健忘、語言功能障礙、長期記憶喪失、生活難以自理以及行為異常等，并逐漸喪失身體機能，最終導致死亡。阿爾茨海默癥的發(fā)病機制尚不明確，病程呈不可逆的進展態(tài)勢，對患者及其家庭帶來沉重的生活與經(jīng)濟負擔，已成為當今社會重要的公共衛(wèi)生問題。

2、阿爾茨海默病的神經(jīng)病理學與膽堿能假說之間存在著極為緊密的關聯(lián)，基于這一假說開發(fā)抗阿爾茨海默癥藥物是一種成效顯著且被廣泛采用的策略。目前，臨床應用的抗阿爾茨海默癥藥物大多是乙酰膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊、石杉堿甲、加蘭他敏和卡巴拉汀等。但是，這些藥物所取得的治療效果有限，僅在一定的程度上對病情起到緩解作用，而且還常常伴隨著諸如惡心、嘔吐、失眠以及疲勞等一系列嚴重的副作用。因此，當下仍然迫切需要研發(fā)出更加安全、有效的新型膽堿酯酶抑制劑。

3、含氮雜環(huán)在藥物研究中具有極其重要的作用，其中喹啉是合成化學和藥物化學中最重要的骨架之一。喹啉及其衍生物是一類重要的活性天然產(chǎn)物，通常作為多種活性分子的核心片段，表現(xiàn)出廣泛的生物活性，如抗癌、抗菌、抗病毒、抗瘧疾、抗炎和抗阿爾茨海默癥等多種活性。同時，異羥肟酸片段被認為是許多生物活性分子中的一個重要組成部分，并且被視為抗阿爾茨海默癥藥物的潛在藥效團。因此，本發(fā)明設計了一種含異羥肟酸片段的喹啉衍生物作為有效的膽堿酯酶抑制劑，具有開發(fā)為新型抗阿爾茨海默癥藥物的巨大前景。

技術實現(xiàn)思路

1、基于以上研究背景，本發(fā)明在喹啉母核c-4位引入異羥肟酸片段，增加氫鍵供體與受體，提供了一類含異羥肟酸片段的喹啉衍生物及其制備方法，和在抗阿爾茨海默癥中的應用。

2、本發(fā)明的目的是通過以下技術方案實現(xiàn)的：

3、如式ⅰ所示的含異羥肟酸片段的喹啉衍生物，

4、

5、其中，r1選自h，7-cl，2-me，2-ph；r2為下列任意一種：-(ch2)2-，-(ch2)3-，-(ch2)6-，-c6h4-；r3為下列任意一種：-(ch2)2-，-(ch2)3-，-(ch2)4-，-(ch2)6-，-c6h4-。

6、本發(fā)明的另一個目的是提供式i所示的含異羥肟酸片段的喹啉衍生物的制備方法，所述衍生物的合成路線如下：

7、

8、具體合成步驟如下：

9、步驟(a)：將化合物1添加到二羧酸單甲酯、三乙胺和酸胺縮合劑苯并三氮唑-n,n,n′,n′-四甲基脲六氟磷酸酯(hbtu)的dmf溶液中，在70℃下攪拌4小時。反應完成后，將反應液倒入飽和食鹽水中。如果出現(xiàn)大量沉淀，則收集沉淀，用水洗滌濾餅并干燥。否則，用乙酸乙酯萃取反應液，合并的有機層用飽和食鹽水洗滌三次，無水na2so4干燥，減壓除去有機溶劑。粗產(chǎn)品用dmf-meoh重結晶得中間體2a～2t。

10、步驟(b)：將koh的甲醇溶液逐滴加入鹽酸羥胺的甲醇溶液中，并在0℃下攪拌30分鐘，濾除沉淀得到羥胺的甲醇溶液。然后，將化合物2加入上述新制的羥胺甲醇溶液中，并在45℃下攪拌4小時。反應完成后，減壓除去反應溶劑，將殘余物倒入水中，用2m鹽酸溶液調(diào)節(jié)ph至7。收集形成的沉淀，用dmf-meoh重結晶得到目標化合物i1～i20。

11、步驟(a)中，化合物1、二羧酸單甲酯、et3n和hbtu的摩爾比為1.1:1:3:1.1，反應溫度為70℃。

12、步驟(b)中，化合物2、鹽酸羥胺和koh的摩爾比為0.1:1:1，反應溫度為45℃。

13、藥理實驗表明，本發(fā)明所述的含異羥肟酸片段的喹啉衍生物對乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶表現(xiàn)出良好的抑制活性，其中部分化合物的抑制活性強于臨床抗阿爾茨海默癥藥物卡巴拉汀。因此，本發(fā)明的另一個目的是提供所述的含異羥肟酸片段的喹啉衍生物在制備抗阿爾茨海默癥藥物中的應用。

14、所述的抗阿爾茨海默癥藥物為具有抑制膽堿酯酶活性的藥物。

15、本發(fā)明的有益效果是：

16、本發(fā)明含異羥肟酸片段的喹啉衍生物的原料易得，合成方法簡單，操作簡便。藥理實驗表明，本發(fā)明含異羥肟酸片段的喹啉衍生物具有良好的膽堿酯酶抑制活性，且性質(zhì)穩(wěn)定，有望發(fā)展成為新型抗阿爾茨海默癥藥物。

技術特征：

1.含異羥肟酸片段的喹啉衍生物結構如式ⅰ所示，

2.如權利要求1所述的含異羥肟酸片段的喹啉衍生物的制備方法，其特征在于，通過如下方式實現(xiàn)：

3.根據(jù)權利要求2所述的含異羥肟酸片段的喹啉衍生物的制備方法，其特征在于，包括：

4.根據(jù)權利要求3所述的含異羥肟酸片段的喹啉衍生物的制備方法，其特征在于，包括：

5.一種藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物以權利要求1所述的含異羥肟酸片段的喹啉衍生物為有效成分。

6.權利要求1所述的含異羥肟酸片段的喹啉衍生物或權利要求5所述的藥物組合物在制備抗阿爾茨海默癥藥物中的用途。

7.根據(jù)權利要求6所述的用途，其特征在于，所述的抗阿爾茨海默癥藥物為抑制膽堿酯酶活性的藥物。

技術總結
本發(fā)明屬于藥物化學領域，公開了如式Ⅰ所示的含異羥肟酸片段的喹啉衍生物。其中，R<subgt;1</subgt;選自H，7?Cl，2?Me，2?Ph；R<subgt;2</subgt;選自?(CH<subgt;2</subgt;)<subgt;2</subgt;?，?(CH<subgt;2</subgt;)<subgt;3</subgt;?，?(CH<subgt;2</subgt;)<subgt;6</subgt;?，?C<subgt;6</subgt;H<subgt;4</subgt;?；R<subgt;3</subgt;選自?(CH<subgt;2</subgt;)<subgt;2</subgt;?，?(CH<subgt;2</subgt;)<subgt;3</subgt;?，?(CH<subgt;2</subgt;)<subgt;4</subgt;?，?(CH<subgt;2</subgt;)<subgt;6</subgt;?，?C<subgt;6</subgt;H<subgt;4</subgt;?。本發(fā)明含異羥肟酸片段的喹啉衍生物的合成原料易得，制備方法簡單，操作簡便。所述含異羥肟酸片段的喹啉衍生物具有良好的膽堿酯酶抑制活性，其中部分化合物的活性強于臨床藥物卡巴拉汀，有望發(fā)展成為新型膽堿酯酶抑制劑類抗阿爾茨海默癥藥物。

技術研發(fā)人員：楊銳,翟伯超,郝千運,汪明帆
受保護的技術使用者：成都理工大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/11/28