本申請涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，更具體地說，它涉及一種用于gsk3β抑制劑的中間體化合物的合成方法。

背景技術(shù)：

1、糖原合成酶激酶-3(glycogen?synthase?kinase-3，簡稱gsk-3)是一種在進(jìn)化上非常保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，其特異性底物包括細(xì)胞骨架蛋白和轉(zhuǎn)錄因子。迄今為止已鑒定出兩種異構(gòu)體，gsk3a和gsk3β，其中g(shù)sk3β在wnt/無翼信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2、gsk-3是wnt信號通路的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因子。在腫瘤中，wnt信號通路的異常激活可能通過抑制gsk-3的活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、存活和侵襲。因此，gsk-3在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要角色。gsk-3還通過磷酸化細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子如β-catenin、細(xì)胞周期蛋白d1、細(xì)胞周期蛋白e、p21cip1和c-myc等，影響腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程和增殖能力。這些因子的異常表達(dá)或磷酸化狀態(tài)與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。

3、癌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療手段主要包括放射療法和化學(xué)療法，兩者均展現(xiàn)出非特異性的細(xì)胞靶向效應(yīng)。這就意味著它們不僅針對惡性腫瘤細(xì)胞，同時也會波及到體內(nèi)其他未發(fā)生轉(zhuǎn)化的、處于活躍增殖狀態(tài)的細(xì)胞。這類無辜受累的細(xì)胞群體中，造血祖細(xì)胞尤為關(guān)鍵，它們是中性粒細(xì)胞等重要免疫細(xì)胞的前體。當(dāng)中性粒細(xì)胞的數(shù)量因放化療而顯著下降時，醫(yī)學(xué)上稱之為中性粒細(xì)胞減少癥，這一狀況顯著增加了患者對感染疾病的敏感性。若中性粒細(xì)胞減少的程度加劇，不僅會導(dǎo)致更高的發(fā)病率，還可能在某些極端情況下，增加治療過程中的死亡率。

4、值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制糖原合成酶激酶-3(gsk3)的活性，能夠刺激造血干細(xì)胞的增殖與分化效率提升，這為治療由放化療引發(fā)的中性粒細(xì)胞減少癥提供了一種潛在的干預(yù)策略。因此，調(diào)節(jié)gsk3活性可能成為緩解此類治療副作用、保護(hù)患者免受感染風(fēng)險(xiǎn)增加影響的新途徑。鑒于此，特提出本申請。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本申請?zhí)峁┮环N用于gsk3β抑制劑的中間體化合物的合成方法，這種方法的路線簡單，收率高，可進(jìn)行中試放大反應(yīng)，目標(biāo)化合物i可作為gsk3β抑制劑，或者合成gsk3β抑制劑的中間體。

2、本申請采用如下的技術(shù)方案：

3、一種用于gsk3β抑制劑的中間體化合物的合成方法，其包括：

4、

5、其中，化合物a和化合物b中的r基為氨基保護(hù)基團(tuán)；

6、所述合成方法包括：

7、將化合物a與有機(jī)溶劑混合，降溫至-5～5℃后，加入三氟乙酸酐和三乙醇胺，進(jìn)行脫水反應(yīng)，得到化合物b；

8、在室溫下，將所述化合物b與三乙胺溶于有機(jī)溶劑中，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯，進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物i。

9、進(jìn)一步地，上述r基為boc、cbz、fmoc、alloc、tos和tfa中的任一種。

10、進(jìn)一步地，上述脫水反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-5～5℃，反應(yīng)時間為2-4h。

11、進(jìn)一步地，上述脫水反應(yīng)中，所述化合物a與所述三氟乙酸酐和三乙醇胺的摩爾比為1：(3-4)：(3-4)。

12、進(jìn)一步地，上述脫水反應(yīng)的后處理過程包括：

13、在室溫下向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，直至沒有氣泡產(chǎn)生后，減壓濃縮，將所得殘留物用乙酸乙酯-水混合溶劑進(jìn)行萃取，隨后對所得有機(jī)相進(jìn)行洗滌、干燥。

14、進(jìn)一步地，上述r基為boc，所述脫保護(hù)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20～35℃，反應(yīng)時間為0.5-1.5h。

15、進(jìn)一步地，上述脫保護(hù)反應(yīng)中，所述化合物b與所述三氟甲磺酸三甲基硅酯的摩爾比為1:2.5-3.5。

16、進(jìn)一步地，上述脫保護(hù)反應(yīng)的后處理步驟包括：

17、將反應(yīng)液與三乙胺混合攪拌后，加入二氯甲烷-水混合溶劑進(jìn)行萃取，過濾有機(jī)相，洗滌、干燥后得到粗產(chǎn)品；

18、將所述粗產(chǎn)品用四氫呋喃與石油醚按照1：4-6配制的混合溶劑打漿，精制。

19、進(jìn)一步地，上述化合物a的制備方法包括：

20、

21、將化合物d與3,6-二乙基-3,6-二氮雜辛烷溶于四氫呋喃中，降溫至-80℃～-70℃下，滴加正丁基鋰，滴加后升溫至-15℃～-5℃，攪拌反應(yīng)1-3h；

22、隨后將反應(yīng)液降溫至-80℃～-70℃，滴加二甲基甲酰胺，滴加完畢后升溫至室溫，攪拌過夜。

23、進(jìn)一步地，上述化合物d與3,6-二乙基-3,6-二氮雜辛烷的摩爾比為1:2-3。

24、綜上所述，本申請具有以下有益效果：

25、本申請?zhí)峁┑挠糜趃sk3β抑制劑的中間體化合物的合成方法，先將化合物a進(jìn)行脫水反應(yīng)，得到帶有氨基保護(hù)基團(tuán)的化合物b，該化合物的水溶性較小，容易徹底除水；在后續(xù)的脫保護(hù)反應(yīng)中，也容易反應(yīng)完全、純化徹底，使得目標(biāo)產(chǎn)物化合物i的收率和純度(收率為62.77％，純度為95％)都有保障，且本申請均為克級別的反應(yīng)，相比于現(xiàn)有技術(shù)中毫克級別的反應(yīng)，更有助于工藝放大生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種用于gsk3β抑制劑的中間體化合物的合成方法，其特征在于，其包括：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于gsk3β抑制劑的中間體化合物的合成方法，其特征在于，所述r基為boc、cbz、fmoc、alloc、tos和tfa中的任一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于gsk3β抑制劑的中間體化合物的合成方法，其特征在于，所述脫水反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-5～5℃，反應(yīng)時間為2-4h。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于gsk3β抑制劑的中間體化合物的合成方法，其特征在于，所述脫水反應(yīng)中，所述化合物a與所述三氟乙酸酐和三乙醇胺的摩爾比為1：(3-4)：(3-4)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于gsk3β抑制劑的中間體化合物的合成方法，其特征在于，所述脫水反應(yīng)的后處理過程包括：

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于gsk3β抑制劑的中間體化合物的合成方法，其特征在于，所述r基為boc，所述脫保護(hù)反應(yīng)的反應(yīng)溫度為20～35℃，反應(yīng)時間為0.5-1.5h。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于gsk3β抑制劑的中間體化合物的合成方法，其特征在于，所述脫保護(hù)反應(yīng)中，所述化合物b與所述三氟甲磺酸三甲基硅酯的摩爾比為1:2.5-3.5。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于gsk3β抑制劑的中間體化合物的合成方法，其特征在于，所述脫保護(hù)反應(yīng)的后處理步驟包括：

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于gsk3β抑制劑的中間體化合物的合成方法，其特征在于，所述化合物a的制備方法包括：

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于gsk3β抑制劑的中間體化合物的合成方法，其特征在于，所述化合物d與3,6-二乙基-3,6-二氮雜辛烷的摩爾比為1:2-3。

技術(shù)總結(jié)
本申請涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體公開了一種用于GSK3β抑制劑的中間體化合物的合成方法。該合成方法包括：將化合物a與有機(jī)溶劑混合，降溫至?5~5℃后，加入三氟乙酸酐和三乙醇胺，進(jìn)行脫水反應(yīng)，得到化合物b；在室溫下，將所述化合物b與三乙胺溶于有機(jī)溶劑中，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯，進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物I。這種合成方法的路線簡單，收率高，可進(jìn)行中試放大反應(yīng)，目標(biāo)化合物I可作為GSK3β抑制劑，或者合成GSK3β抑制劑的中間體，應(yīng)用前景廣闊。

技術(shù)研發(fā)人員：李小林,孫嘉睿,張華,羅桂云,張慶,謝應(yīng)波
受保護(hù)的技術(shù)使用者：上海泰坦科技股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/11/28