本發(fā)明涉及藥物化學，具體為一種鹽酸納美芬雜質(zhì)的去除監(jiān)控系統(tǒng)及去除方法。

背景技術(shù)：

1、鹽酸納美芬是一種特異性嗎啡受體阻斷劑，結(jié)構(gòu)為6位亞甲基的納曲酮類似物，現(xiàn)已漸成為納洛酮的替代。鹽酸納美芬對于各種類型的疼痛和炎癥都具有一定的療效，并且逐漸成為常見的止痛藥和抗炎藥之一。

2、現(xiàn)有技術(shù)如公開號為：cn117843650a的發(fā)明專利，為一種鹽酸納美芬的精制方法。該方法利用鹽酸納美芬粗品，將異丙醇和水混合作為溶劑，加入活性炭回流并過濾，再依次進行降溫析晶、收集固體、洗滌和干燥，得到高純度的鹽酸納美芬。其中，鹽酸納美芬與水的質(zhì)量比為1:(0.5-2)，鹽酸納美芬與異丙醇的質(zhì)量比為1:(1-10)。

3、結(jié)合上述方案發(fā)現(xiàn)，當前在鹽酸納美芬雜質(zhì)的去除中，存在鹽酸納美芬中的甲基二苯基氧化膦去除不徹底的問題，會影響鹽酸納美芬的純度，并且缺乏對于鹽酸納美芬進行多次析晶制備，可能會無法高效去除鹽酸納美芬雜質(zhì)，導致鹽酸納美芬中的雜質(zhì)含量超標。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種鹽酸納美芬雜質(zhì)的去除監(jiān)控系統(tǒng)及去除方法，能夠有效解決上述背景技術(shù)中涉及的問題。

2、為實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)：一種鹽酸納美芬雜質(zhì)的去除方法，包括：步驟a:納曲酮與甲基三苯基溴化膦反應完畢后，進行淬滅萃取洗滌濃縮得到納美芬混合物；步驟b:將納美芬混合物加入第一二氯甲烷溶劑中，攪拌溶清，并加入鹽酸第一次調(diào)節(jié)ph進行一次析晶。步驟c:收集一次析晶得到的固體后，再將固體溶解在水中，加入氨水第二次調(diào)節(jié)ph；步驟d:加入第二二氯甲烷溶劑萃取，并往第二二氯甲烷溶劑相中加入鹽酸第三次調(diào)節(jié)ph，進行二次再析晶得到鹽酸納美芬。

3、進一步地，所述第一二氯甲烷用量與納曲酮投料量比為3～20kg：1kg。

4、進一步地，所述第一二氯甲烷用量與納曲酮投料量比為3～20kg：1kg。

5、進一步地，鹽酸調(diào)節(jié)第一次調(diào)節(jié)ph的范圍是0.5～6。

6、進一步地，氨水第二次調(diào)節(jié)ph的范圍是7～10。

7、進一步地，鹽酸第三次調(diào)節(jié)ph的范圍是0.5～6。

8、本發(fā)明第二方面還提供一種應用于鹽酸納美芬雜質(zhì)的去除方法的去除監(jiān)控系統(tǒng)，包括：析晶過程監(jiān)測模塊，用于監(jiān)測納美芬混合物的析晶過程，并獲取各監(jiān)測時間段中納美芬混合物析晶過程的實時數(shù)據(jù)，分析得到各監(jiān)測時間段中納美芬混合物的雜質(zhì)去除物理動態(tài)符合指數(shù)；析晶過程預警模塊，用于根據(jù)各監(jiān)測時間段中納美芬混合物的雜質(zhì)去除物理動態(tài)符合指數(shù)并定位異常析晶時段進行預警提示；鹽酸納美芬雜質(zhì)含量監(jiān)測反饋模塊，用于監(jiān)測獲取析晶后鹽酸納美芬雜質(zhì)的含量，并進行監(jiān)測反饋提示。

9、進一步地，分析得到各監(jiān)測時間段中納美芬混合物的雜質(zhì)去除物理動態(tài)符合指數(shù)，具體分析過程為：部署若干監(jiān)測時間段，分別獲取各監(jiān)測時間段析晶起始時間點的納美芬混合溶液的ph值以及各監(jiān)測時間段析晶結(jié)束時間點的納美芬混合溶液的ph值，經(jīng)處理得到各監(jiān)測時間段中納美芬混合溶液的ph變化符合計量值。

10、在各監(jiān)測時間段中監(jiān)測納美芬析晶過程中的平均溫度、平均攪拌速度以及電導率，經(jīng)處理得到各監(jiān)測時間段中納美芬混合溶液的反應穩(wěn)定指數(shù)。

11、根據(jù)各監(jiān)測時間段中納美芬混合溶液的ph變化符合計量值以及各監(jiān)測時間段中納美芬混合溶液的反應穩(wěn)定指數(shù)，綜合分析得到各監(jiān)測時間段中納美芬混合物的雜質(zhì)去除物理動態(tài)符合指數(shù)。

12、進一步地，各監(jiān)測時間段中納美芬混合物的雜質(zhì)去除物理動態(tài)符合指數(shù)表示通過對納美芬混合物析晶過程的實時數(shù)據(jù)進行分析，用于量化評估各監(jiān)測時間段中納美芬混合物的雜質(zhì)去除反應的符合程度。

13、進一步地，根據(jù)各監(jiān)測時間段中納美芬混合物的雜質(zhì)去除物理動態(tài)符合指數(shù)并定位異常析晶時段進行預警提示，具體過程為：

14、根據(jù)各監(jiān)測時間段中納美芬混合物的雜質(zhì)去除物理動態(tài)符合指數(shù)，并與設定的納美芬混合物的雜質(zhì)去除物理動態(tài)符合指數(shù)閾值進行比對，若某監(jiān)測時間段中納美芬混合物的雜質(zhì)去除物理動態(tài)符合指數(shù)低于納美芬混合物的雜質(zhì)去除物理動態(tài)符合指數(shù)閾值時，則將該監(jiān)測時間段標記為異常析晶時段，由此得到各異常析晶時段，并對各異常析晶時段進行預警提示。

15、進一步地，監(jiān)測獲取析晶后鹽酸納美芬雜質(zhì)的含量，并進行監(jiān)測反饋提示，具體過程為：監(jiān)測獲取析晶后鹽酸納美芬雜質(zhì)的含量，并進行監(jiān)測反饋提示，具體過程為：依據(jù)納美芬混合物的析晶過程的高效液相色譜，分析得到析晶后的鹽酸納美芬雜質(zhì)的含量和鹽酸納美芬的產(chǎn)率，將鹽酸納美芬雜質(zhì)的含量與設定的鹽酸納美芬雜質(zhì)含量閾值以及鹽酸納美芬的產(chǎn)率與設定的鹽酸納美芬的產(chǎn)率閾值分別進行比對，若析晶后的鹽酸納美芬雜質(zhì)的含量高于或等于鹽酸納美芬雜質(zhì)含量閾值，或鹽酸納美芬的產(chǎn)率低于設定的鹽酸納美芬的產(chǎn)率閾值時，則進行反饋提示。

16、本發(fā)明具有以下有益效果：

17、(1)本發(fā)明通過提供一種鹽酸納美芬雜質(zhì)的去除監(jiān)控系統(tǒng)，首先準備析晶溶劑，將納美芬混合物加入析晶溶劑進行一次析晶和二次再析晶，從而使甲基二苯基氧化膦在結(jié)晶過程中實現(xiàn)更好的分離，顯著提高甲基二苯基氧化膦雜質(zhì)的去除能力，同時實時監(jiān)控析晶過程，得到納美芬混合物的雜質(zhì)去除物理動態(tài)符合指數(shù)，并對析晶過程進行監(jiān)測預警，最后監(jiān)測了析晶后鹽酸納美芬雜質(zhì)的含量，并提供反饋提示，有助于提高鹽酸納美芬的純度，從而有效去除鹽酸納美芬的雜質(zhì)。

18、(2)通過對納美芬混合物的雜質(zhì)去除物理動態(tài)符合指數(shù)進行監(jiān)測和比對，識別出在某些監(jiān)測時間段中，雜質(zhì)去除反應未達到設定閾值的異常析晶時段，從而實現(xiàn)對異常析晶的預警提示，有益于及時發(fā)現(xiàn)鹽酸納美芬雜質(zhì)去除反應不理想的情況，幫助生產(chǎn)人員快速調(diào)整生產(chǎn)參數(shù)，避免或減少雜質(zhì)殘留，保證鹽酸納美芬質(zhì)量的穩(wěn)定性和可靠性，從而提高生產(chǎn)效率和鹽酸納美芬合格率。

19、(3)本發(fā)明通過監(jiān)測納美芬混合物的析晶過程并獲取實時數(shù)據(jù)，分析得到雜質(zhì)去除物理動態(tài)符合指數(shù)，可以有效地監(jiān)控和優(yōu)化析晶過程，并對析晶過程進行監(jiān)測預警，有助于實現(xiàn)對鹽酸納美芬雜質(zhì)的去除，能夠?qū)}酸納美芬雜質(zhì)的去除做出更加精確的控制，從而提高鹽酸納美芬的純度。

20、(4)本發(fā)明通過對鹽酸納美芬進行一次析晶和二次再析晶的處理，可以有效去除鹽酸納美芬的雜質(zhì)，提高鹽酸納美芬純度，有助于確保鹽酸納美芬雜質(zhì)的去除的有效性。

21、當然，實施本發(fā)明的任一鹽酸納美芬并不一定需要同時達到以上所述的所有優(yōu)點。

技術(shù)特征：

1.一種鹽酸納美芬雜質(zhì)的去除方法，其特征在于，包括：

2.一種鹽酸納美芬雜質(zhì)的去除方法，其特征在于，包括：所述第一二氯甲烷用量與納曲酮投料量比為3~20kg：1kg。

3.一種鹽酸納美芬雜質(zhì)的去除方法，其特征在于，包括：所述第一二氯甲烷用量與納曲酮投料量比為3~20kg：1kg。

4.一種鹽酸納美芬雜質(zhì)的去除方法，其特征在于，包括：鹽酸調(diào)節(jié)第一次調(diào)節(jié)ph的范圍是0.5~6。

5.一種鹽酸納美芬雜質(zhì)的去除方法，其特征在于，包括：氨水第二次調(diào)節(jié)ph的范圍是7~10。

6.一種鹽酸納美芬雜質(zhì)的去除方法，其特征在于，包括：鹽酸第三次調(diào)節(jié)ph的范圍是0.5~6。

7.一種應用于如權(quán)利要求1-6中任意一項所述鹽酸納美芬雜質(zhì)的去除方法的去除監(jiān)控系統(tǒng)，其特征在于，包括：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種鹽酸納美芬雜質(zhì)的去除監(jiān)控系統(tǒng)，其特征在于：所述分析得到各監(jiān)測時間段中納美芬混合物的雜質(zhì)去除物理動態(tài)符合指數(shù)，具體分析過程為：

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種鹽酸納美芬雜質(zhì)的去除監(jiān)控系統(tǒng)，其特征在于：所述各監(jiān)測時間段中納美芬混合物的雜質(zhì)去除物理動態(tài)符合指數(shù)表示通過對納美芬混合物析晶過程的實時數(shù)據(jù)進行分析，用于量化評估各監(jiān)測時間段中納美芬混合物的雜質(zhì)去除反應的符合程度。

10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種鹽酸納美芬雜質(zhì)的去除監(jiān)控系統(tǒng)，其特征在于：所述根據(jù)各監(jiān)測時間段中納美芬混合物的雜質(zhì)去除物理動態(tài)符合指數(shù)并定位異常析晶時段進行預警提示，具體過程為：

11.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種鹽酸納美芬雜質(zhì)的去除監(jiān)控系統(tǒng)，其特征在于：所述監(jiān)測獲取析晶后鹽酸納美芬雜質(zhì)的含量，并進行監(jiān)測反饋提示，具體過程為：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種鹽酸納美芬雜質(zhì)的去除監(jiān)控系統(tǒng)及去除方法，涉及藥物化學技術(shù)領(lǐng)域，首先準備析晶溶劑，將納美芬混合物加入析晶溶劑進行一次析晶和二次再析晶，從而使甲基二苯基氧化膦在結(jié)晶過程中實現(xiàn)更好的分離，顯著提高甲基二苯基氧化膦雜質(zhì)的去除能力，從而提高鹽酸納美芬的純度，同時實時監(jiān)控析晶過程，識別出雜質(zhì)去除反應未達到設定閾值的異常析晶時段，從而實現(xiàn)對異常析晶的預警提示，有益于及時發(fā)現(xiàn)鹽酸納美芬雜質(zhì)去除不理想的情況，最后監(jiān)測了析晶后鹽酸納美芬雜質(zhì)的含量，提高了鹽酸納美芬析晶過程的高效性，有助于確保鹽酸納美芬雜質(zhì)的去除的有效性。

技術(shù)研發(fā)人員：張現(xiàn)偉,邵文豪,黃琳杰,李敏,張現(xiàn)濤
受保護的技術(shù)使用者：南京海鯨藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10