本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別涉及一種萜類化合物及其應(yīng)用和制備方法、藥物組合物。

背景技術(shù)：

1、atp檸檬酸裂解酶(atp?citrate?lyase,acl)是細胞代謝的關(guān)鍵酶，是乙酰輔酶a的主要來源，是脂肪酸、膽固醇和類異戊二烯生物合成的重要前體，也參與蛋白質(zhì)乙酰化。acl的表達變化與高脂血癥、心血管疾病、非酒精性脂肪肝(nalfd)、2型糖尿病、肥胖以及癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。

2、近年來，acl作為新的藥用靶點已成為生物學(xué)及創(chuàng)新藥物研究的熱點。隨著高通量篩選技術(shù)的廣泛應(yīng)用，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種acl小分子抑制劑。然而，迄今為止，尚無任何acl抑制劑成功上市。bempedoic?acid作為是有效的acl小分子抑制劑，用于治療高脂血癥，目前處于仍處于臨床試驗階段。除bempedoic?acid外，其他acl抑制，由于其低細胞穿透力、與acl的低親和力以及特異性不強等原因，研制受到限制。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的主要目的是提出一種萜類化合物及其應(yīng)用和制備方法、藥物組合物，旨在提供一種新的acl抑制劑。

2、為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提出一種萜類化合物，包括萜類化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，萜類化合物包括結(jié)構(gòu)式如式(ⅰ)、式(ⅱ)以及式(ⅲ)中的至少一種；

3、

4、本發(fā)明提供一種前述的萜類化合物在制備atp檸檬酸裂解酶抑制劑中的應(yīng)用。

5、本發(fā)明提供一種前述的萜類化合物在制備用于預(yù)防、延緩或治療atp檸檬酸裂解酶介導(dǎo)疾病的藥物中的應(yīng)用。

6、在一實施方式中，所述由atp檸檬酸裂解酶介導(dǎo)疾病包括高脂血癥、動脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病、肥胖癥或癌癥。

7、本發(fā)明提供一種萜類化合物的提取方法，包括以下步驟：

8、將干燥的巴山榧樹枝葉粉碎、浸提、濃縮，得提取浸膏；

9、將所述提取浸膏加水混懸后，依次分別用石油醚和乙酸乙酯進行萃取，得萃取液；

10、將所述萃取液進行分離純化處理，得萜類化合物。

11、在一實施方式中，所述將所述萃取液進行分離純化處理，得萜類化合物的步驟中，所述分離純化處理包括：

12、s10、將所述萃取液依次經(jīng)過硅膠柱色譜層析和mci柱色譜層析洗脫，得洗脫組分；

13、s20、對所述洗脫組分依次進行sephadex?lh-20凝膠色譜分離和反相半制備高效液相色譜分離，得萜類化合物。

14、在一實施方式中，步驟s10包括：

15、s101、將所述萃取液進行硅膠柱色譜層析，以石油醚和乙酸乙酯梯度洗脫，收集第一洗脫組分和第二洗脫組分；所述梯度洗脫中石油醚和乙酸乙酯的體積比依次為10:1、8:1、6:1、4:1、2:1、1:1、1:2、0:1；所述第一洗脫組分為石油醚和乙酸乙酯體積比為2:1時收集的洗脫組分；所述第二洗脫組分為石油醚和乙酸乙酯體積比為1:1時收集的洗脫組分；

16、s102、將所述第一洗脫組分進行mci柱色譜層析，以水和甲醇梯度洗脫，收集第三洗脫組分和第四洗脫組分；所述梯度洗脫中水和甲醇的體積比依次為20:80、15:85、10:90、5:95、0:100；所述第三洗脫組分為水和甲醇體積比為5:95時收集的洗脫組分；所述第四洗脫組分為水和甲醇體積比為0:100時收集的洗脫組分；

17、s103、將所述第二洗脫組分進行mci柱色譜層析，以水和甲醇體積比為梯度洗脫，收集第五洗脫組分；所述梯度洗脫中水和甲醇的體積比梯度為30:70、20:80、10:90、5:95、0:100；所述第五洗脫組分為水和甲醇體積比為5:95時收集的洗脫組分。

18、在一實施方式中，步驟s20包括：

19、s201、將所述第三洗脫組分依次進行sephadex?lh-20凝膠色譜分離和反相半制備高效液相色譜分離，得結(jié)構(gòu)式如式(iii)所示的萜類化合物；

20、s202、將所述第四洗脫組分依次進行sephadex?lh-20凝膠色譜分離和反相半制備高效液相色譜分離，得結(jié)構(gòu)式如式(i)所示的萜類化合物；

21、s203、將所述第五洗脫組分依次進行sephadex?lh-20凝膠色譜分離和反相半制備高效液相色譜分離，得結(jié)構(gòu)式如式(ii)所示的萜類化合物。

22、本發(fā)明還提供一種藥物組合物，包括前述的萜類化合物、藥學(xué)上可接受的藥物輔料以及賦形劑。

23、在一實施方式中，所述藥物組合物的類型為片劑、丸劑、膠囊劑或顆粒劑。

24、本發(fā)明首次從巴山榧樹枝葉提取、分離得到的三個新的萜類化合物fargesisin?a(i)、fargesisin?b(ii)和fargesisin?c(iii)，均對acl活性有顯著的抑制作用，可作為acl抑制劑，在制備用于預(yù)防、延緩或治療由acl介導(dǎo)的如高脂血癥、動脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病、肥胖癥和和癌癥等相關(guān)疾病的藥物上具有廣闊的應(yīng)用前景。

技術(shù)特征：

1.一種萜類化合物，其特征在于，包括萜類化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，萜類化合物包括結(jié)構(gòu)式如式(ⅰ)、式(ⅱ)以及式(ⅲ)中的至少一種；

2.一種如權(quán)利要求1所述的萜類化合物在制備atp檸檬酸裂解酶抑制劑中的應(yīng)用。

3.一種如權(quán)利要求1所述的萜類化合物在制備用于預(yù)防、延緩或治療atp檸檬酸裂解酶介導(dǎo)疾病的藥物中的應(yīng)用。

4.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述由atp檸檬酸裂解酶介導(dǎo)疾病包括高脂血癥、動脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病、肥胖癥或癌癥。

5.一種如權(quán)利要求1所述的萜類化合物的提取方法，其特征在于，包括以下步驟：

6.如權(quán)利要求5所述的萜類化合物的提取方法，其特征在于，所述將所述萃取液進行分離純化處理，得萜類化合物的步驟中，所述分離純化處理包括：

7.如權(quán)利要求6所述的萜類化合物的提取方法，其特征在于，步驟s10包括：

8.如權(quán)利要求7所述的萜類化合物的提取方法，其特征在于，步驟s20包括：

9.一種藥物組合物，其特征在于，包括如權(quán)利要求1所述的萜類化合物、藥學(xué)上可接受的藥物輔料以及賦形劑。

10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的類型為片劑、丸劑、膠囊劑或顆粒劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種萜類化合物及其應(yīng)用和制備方法、藥物組合物，涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，所述萜類化合物包括萜類化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，萜類化合物包括結(jié)構(gòu)式如式(Ⅰ)、式(Ⅱ)以及式(Ⅲ)中的至少一種。本發(fā)明首次從巴山榧樹枝葉提取、分離得到的三個新的萜類化合物fargesisin?A(I)、fargesisin?B(II)和fargesisin?C(III)，均對ACL活性有顯著的抑制作用，可作為ACL抑制劑，在制備用于預(yù)防、延緩或治療由ACL介導(dǎo)的如高脂血癥、動脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病、肥胖癥和和癌癥等相關(guān)疾病的藥物上具有廣闊的應(yīng)用前景。

技術(shù)研發(fā)人員：江維,胡迪
受保護的技術(shù)使用者：武漢輕工大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19