本發(fā)明屬于醫(yī)藥治療領(lǐng)域，具體涉及一種抗實(shí)體腫瘤藥物領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

1、惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類生命健康的重大公共衛(wèi)生問題之一。腫瘤作為死亡的主要原因，也是世界各國延長預(yù)期壽命的重要障礙。腫瘤的發(fā)生通常由瘤基因的異常激活或者抑瘤基因的異常降低或失活所驅(qū)動。隨著分子生物學(xué)、藥學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的功能基因逐漸明晰，針對這些基因或蛋白的靶向療法成為腫瘤治療的重要分子策略。抑瘤基因是一類能抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵功能基因，其中抑瘤蛋白的表達(dá)或穩(wěn)定性降低是導(dǎo)致腫瘤驅(qū)動和惡性進(jìn)展的重要分子機(jī)制，然而目前臨床使用的約80個(gè)靶向藥物幾乎全都靶向瘤蛋白，因此開發(fā)靶向激活抑瘤蛋白的藥物迫在眉睫。

2、根據(jù)組織的來源和性狀，腫瘤分為實(shí)體腫瘤和血液腫瘤，實(shí)體腫瘤是指來源于身體各處的實(shí)體組織，包括乳腺癌、鼻咽癌、肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌等。血液腫瘤主要來源于骨髓、淋巴結(jié)等造血器官，如白血病、淋巴瘤等。傳統(tǒng)的外科手術(shù)、化療、放療仍然是實(shí)體腫瘤治療的主要方式，但是由于放化療抵抗的形成導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)和治療失敗，因而靶向治療是中晚期實(shí)體腫瘤治療中不可缺少的重要方式。

3、brd7是一個(gè)含有單一溴區(qū)(bromodomain)結(jié)構(gòu)域的保守蛋白，是swi/snf染色質(zhì)重塑復(fù)合物的成員之一，并證實(shí)為一個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子。課題組先前的工作基礎(chǔ)及文獻(xiàn)依據(jù)表明，brd7在鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、骨肉瘤和肝癌等多種腫瘤中表達(dá)下調(diào)，與患者的臨床進(jìn)展和不良預(yù)后負(fù)相關(guān)，并證實(shí)brd7能抑瘤腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲、化療抵抗以及體內(nèi)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，從而在腫瘤中發(fā)揮抑瘤基因功能；同時(shí)，證實(shí)brd7是一個(gè)高度不穩(wěn)定蛋白，其蛋白穩(wěn)定性降低可能是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生、惡性進(jìn)展和治療抵抗形成的重要分子機(jī)制。因此，靶向激活或增穩(wěn)brd7蛋白可能是一種非常有效的腫瘤臨床靶向治療策略。但是，至今仍未有針對brd7蛋白的激活藥物研發(fā)或應(yīng)用于臨床的報(bào)道，因此靶向激活或增穩(wěn)brd7蛋白的藥物研發(fā)仍迫在眉睫。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明第一目的在于，提供一種能夠增穩(wěn)brd7蛋白(也稱為brd7抑瘤蛋白)的增穩(wěn)劑(brd7-st)，旨在提供一種能夠增穩(wěn)brd7蛋白的小分子化合物。

2、本發(fā)明第二目的在于，提供所述的靶向brd7抑瘤蛋白的增穩(wěn)劑在制備激活以及增穩(wěn)brd7蛋白并治療實(shí)體腫瘤藥物的應(yīng)用。

3、本發(fā)明第三目的在于，提供包含所述的靶向brd7抑瘤蛋白的增穩(wěn)劑的治療實(shí)體腫瘤藥物。

4、一種靶向brd7抑瘤蛋白的增穩(wěn)劑，為具有式1結(jié)構(gòu)的游離化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、晶體和溶劑化物；

5、

6、r1、r2獨(dú)自為h或c1～c6的烷基。

7、本發(fā)明創(chuàng)新地研究表明，式1化合物能夠特異性地靶向激活brd7蛋白，并能夠改善其穩(wěn)定性。

8、本發(fā)明中，所述的式1化合物，可進(jìn)一步為式1-a，其為r1、r2為甲基的式1化合物。

9、本發(fā)明還提供了一種所述的靶向brd7抑瘤蛋白的增穩(wěn)劑在制備激活以及增加brd7蛋白穩(wěn)定性的藥物中的應(yīng)用。

10、本發(fā)明創(chuàng)新地研究表明，所述的式1能夠特異性靶向激活brd7蛋白。

11、本發(fā)明所述的應(yīng)用，將其用作活性成分用于制備激活以及增加brd7蛋白穩(wěn)定性的治療實(shí)體腫瘤的藥物。

12、本發(fā)明創(chuàng)新地研究表明，所述的brd7-st能夠特異性靶向激活brd7蛋白從而達(dá)到高效治療實(shí)體腫瘤的藥理學(xué)功效。

13、本發(fā)明中，所述的實(shí)體腫瘤為brd7低表達(dá)的實(shí)體腫瘤，例如包括可列舉的乳腺癌、鼻咽癌、肺癌等中的至少一種。

14、本發(fā)明中，所述的乳腺癌細(xì)胞包括mda-mb-231、mcf7中的至少一種；所述的鼻咽癌細(xì)胞包括cne2、5-8f中的至少一種。

15、本發(fā)明所述的應(yīng)用，將所述的靶向brd7抑瘤蛋白的增穩(wěn)劑和藥學(xué)上可接受的輔料聯(lián)合，制得藥學(xué)上可接受的藥物的劑型。

16、本發(fā)明所述的應(yīng)用，所述的劑型為口服劑型和/或注射劑型。進(jìn)一步可以為粉針劑、注射液、片劑、丸劑、膠囊劑、噴霧劑、分散液等。所述藥物brd7-st的劑量為藥劑學(xué)上可接受的劑量，給藥方式包括但不限于瘤體、靜脈、動脈、腹腔、口服等。

17、本發(fā)明還提供了一種治療實(shí)體腫瘤的藥物，其包含藥學(xué)有效量的所述的靶向brd7抑瘤蛋白的增穩(wěn)劑。

18、本發(fā)明所述的治療實(shí)體腫瘤的藥物，還包含其他已知的實(shí)體腫瘤抑制劑。

19、本發(fā)明所述的治療實(shí)體腫瘤的藥物，好包含藥學(xué)上可接受的輔料；

20、優(yōu)選地，具有藥學(xué)上可接受的藥物的劑型。

21、有益效果

22、本發(fā)明研究表明，式1brd7-st在乳腺癌和鼻咽癌等腫瘤細(xì)胞中能以時(shí)間和劑量依賴性靶向增加brd7蛋白的穩(wěn)定性，其能以brd7依賴方式抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、克隆形成和體內(nèi)腫瘤生長，從而在乳腺癌和鼻咽癌等惡性腫瘤中發(fā)揮抗腫瘤作用，且在小鼠體內(nèi)無明顯的毒副作用。因此，brd7-st可望成為一種以brd7蛋白為靶點(diǎn)的潛在抗腫瘤藥物。

23、本發(fā)明研究表明，式1小分子藥物與brd7蛋白在體外具有結(jié)合親和力，其結(jié)合親和力為59.9μm。

技術(shù)特征：

1.一種靶向brd7抑瘤蛋白的增穩(wěn)劑，其特征在于，為具有式1結(jié)構(gòu)的游離化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、晶體和溶劑化物；

2.一種權(quán)利要求1所述的靶向brd7抑瘤蛋白的增穩(wěn)劑在制備激活以及增加brd7蛋白穩(wěn)定性的藥物中的應(yīng)用。

3.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，將其用作活性成分用于制備激活以及增加brd7抑瘤蛋白的治療實(shí)體腫瘤的藥物。

4.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的實(shí)體腫瘤為brd7低表達(dá)的實(shí)體腫瘤，優(yōu)選為乳腺癌、鼻咽癌、肺癌中的至少一種。

5.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的乳腺癌的癌細(xì)胞包括mda-mb-231、mcf7中的至少一種；

6.如權(quán)利要求2～5任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，將所述的靶向brd7抑瘤蛋白的增穩(wěn)劑和藥學(xué)上可接受的輔料聯(lián)合，制得藥學(xué)上可接受的藥物的劑型。

7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的劑型為口服劑型和/或注射劑型。

8.一種治療實(shí)體腫瘤的藥物，其特征在于，包含藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1所述的靶向brd7抑瘤蛋白的增穩(wěn)劑。

9.如權(quán)利要求8所述的治療實(shí)體腫瘤的藥物，其特征在于，還包含其他實(shí)體腫瘤抑制劑。

10.如權(quán)利要求8或9所述的治療實(shí)體腫瘤的藥物，其特征在于，還包含藥學(xué)上可接受的輔料；

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于腫瘤治療藥物領(lǐng)域，具體涉及一種針對BRD7抑瘤蛋白的增穩(wěn)劑，為具有式1結(jié)構(gòu)的游離化合物、藥學(xué)上可接受的鹽、晶體和溶劑化物。本發(fā)明還包括所述的靶向BRD7抑瘤蛋白的增穩(wěn)劑在制備治療實(shí)體腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明研究表明，式1化合物具有增穩(wěn)BRD7蛋白的作用，其可基于增穩(wěn)BRD7抑瘤蛋白的機(jī)制實(shí)現(xiàn)對乳腺癌、鼻咽癌、肺癌等實(shí)體腫瘤的高效抑制。

技術(shù)研發(fā)人員：周鳴,薛長寧,陳峙朋,鄭樂媚,吳祖兵,魏青青,魏建霞,李夢娜,周湘庭,鄧紅玉,熊煒,李桂源
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中南大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10