本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及核糖-腺嘌呤二聚體前藥類化合物、其制備方法及在抗病毒和抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、核苷酸廣泛存在動(dòng)植物中，具有重要的生物學(xué)功能，參與了生物體內(nèi)幾乎所有的生物化學(xué)反應(yīng)過程。核苷類藥物在腫瘤、感染性疾病(病毒如hsv、hiv、hbv、hcv或真菌感染)等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。在目前使用的抗病毒藥物中近50％是核苷類藥物。其作用靶點(diǎn)多為dna聚合酶或rna逆轉(zhuǎn)錄酶，核苷類藥物模擬天然核苷的結(jié)構(gòu)，競(jìng)爭(zhēng)性地作用于酶活性中心，嵌入正在合成的dna或rna鏈中，干擾核酸代謝。

2、核苷類藥物進(jìn)入細(xì)胞后在酶的作用下經(jīng)三步磷酸化，得到具有生物活性的三磷酸衍生物而發(fā)揮藥效，其中單磷酸化是限速步驟，因此通常在核苷類藥物中直接引入單磷酸或磷酸酯基團(tuán)。核糖-腺嘌呤二聚體prib-amp作為在天然植物中新發(fā)現(xiàn)的免疫活性小分子，是tnl通過酶促反應(yīng)產(chǎn)生的核苷類信號(hào)分子。但因其極性大難以通過細(xì)胞膜。為解決類藥性問題在該類藥物設(shè)計(jì)中，前藥策略被廣泛采用在核苷類藥物的研發(fā)中。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了克服上述技術(shù)缺陷，本發(fā)明目的在于提供一種核糖-腺嘌呤二聚體前藥類化合物；另一目的在于提供其合成方法及在抗病毒和抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

2、為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，具體技術(shù)方案如下：

3、1、本發(fā)明所述核糖-腺嘌呤二聚體前藥類化合物，其結(jié)構(gòu)通式為：

4、

5、r1和r2相同或者不同，其中，x和y獨(dú)立地選自：-h，c1-10直鏈烷基，鹵素，-cn，-n3，-oh，-nh2,z選自h,f,me,n3,cn,c2-5炔基。

6、優(yōu)選：x和y獨(dú)立地選自-nh2，-h；z選自h,f,me。

7、更優(yōu)選：x選自-nh2，y選自：-h；z選自h。

8、優(yōu)選如下化合物：

9、(1)r1＝r2＝h；x＝nh2,y＝h；z＝h。

10、(2)x＝nh2,y＝h；z＝h。

11、(3)

12、

13、x＝nh2,y＝h；z＝h。

14、所述核糖-腺嘌呤二聚體前藥類化合物的藥物應(yīng)用，以其為活性成分將其應(yīng)用于治療流感的藥物中。

15、本發(fā)明還提供了如上所述核糖-腺嘌呤二聚體前藥類化合物的制備方法，合成路線如下：

16、

17、具體合成步驟如下：

18、化合物1的3，5-羥基用1,3二氯-1,1,3,3-四異丙基二硅氧烷選擇性保護(hù)得到化合物3，化合物3的2-位羥基和化合物4的1-位羥基發(fā)生糖苷化反應(yīng)得到化合物5，脫去苯甲?；Ｗo(hù)后，化合物6的5-位羥基選擇性地與n-[(s)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷?；鵠-l-丙氨酸異丙酯反應(yīng)得到化合物8；用四丁基氟化銨在0℃條件下脫去硅保護(hù)基后再次和n-[(s)-(2,3,4,5,6-五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-l-丙氨酸異丙酯反應(yīng)得到核糖-腺嘌呤二聚體前藥類化合物10。

19、本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)：所述核糖-腺嘌呤二聚體前藥類化合物具有很低的細(xì)胞毒性，且具有很好的抗流感活性，在治療流感病毒方面具有良好的應(yīng)用前景。

技術(shù)特征：

1.核糖-腺嘌呤二聚體前藥類化合物，其特征在于，具有如下結(jié)構(gòu)通式，

2.如權(quán)利要求1所述的核糖-腺嘌呤二聚體前藥類化合物，其特征在于，其中，x選自-nh2，y選自-h；z選自h。

3.如權(quán)利要求2所述的核糖-腺嘌呤二聚體前藥類化合物，其特征在于，選自如下化合物：

4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述核糖-腺嘌呤二聚體前藥類化合物在藥物制備中的應(yīng)用，其特征在于，以其為活性成分，將其應(yīng)用于制備治療流感的藥物中。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，公開了一類核糖?腺嘌呤核苷前藥二聚體類化合物及其制備方法和其藥物應(yīng)用。其為通式（I）結(jié)構(gòu)，其中，R<supgt;1</supgt;和R<supgt;2</supgt;相同或者不同。本發(fā)明通過糖苷化反應(yīng)得到核糖?腺嘌呤二聚體，再進(jìn)行5′?位和5′′?位雙修飾得到核糖?腺嘌呤二聚體前藥類化合物。該類化合物具有抗流感活性，在治療流感病毒方面具有良好的應(yīng)用前景。X和Y獨(dú)立地選自：?H，C1?10直鏈烷基，鹵素，?CN，?N<subgt;3</subgt;，?OH，?NH<subgt;2</subgt;,Z選自H,F,Me,N<subgt;3</subgt;,CN,C2?5炔基。

技術(shù)研發(fā)人員：孟勇剛,張?zhí)鹛?王輝,回顯鋒,常俊標(biāo)
受保護(hù)的技術(shù)使用者：鄭州大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10