本發(fā)明屬于藥物化學(xué)，涉及一種微管靶向劑的設(shè)計(jì)與合成，具體涉及一種康普瑞汀衍生物、康普瑞汀衍生物的合成及作為微管靶向劑在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、當(dāng)今癌癥嚴(yán)重影響著人們的生活質(zhì)量和生命健康，盡管當(dāng)前的腫瘤診斷方法和治療策略在快速發(fā)展，但患者的復(fù)發(fā)率和癌癥相關(guān)死亡率依舊很高。目前化療仍然是惡性腫瘤治療的主要方法之一，其主要通過(guò)誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯或者細(xì)胞死亡。然而，在化療過(guò)程中容易產(chǎn)生耐藥性和毒副作用，繼而影響治療效果，最終成為癌癥治療的一大障礙。因此，研發(fā)一種具有靶向性強(qiáng)、療效高和毒性低的新型微管靶向抗癌藥物已迫在眉睫。

2、近來(lái)，微管靶向藥物，如源自天然產(chǎn)物的紫杉醇和多西紫杉醇，在臨床實(shí)踐中被公認(rèn)為一線化療藥物。另外，天然產(chǎn)物及其衍生物在藥物開(kāi)發(fā)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，特別是在抗癌藥物的發(fā)現(xiàn)中，它們?yōu)樗幬镅芯刻峁┝硕喾N具有生物活性先導(dǎo)化合物。然而這些已上市的化合物盡管在癌癥治療中取得了巨大成功，然而大多數(shù)化合物都普遍存在明顯的缺陷，如高毒性、選擇性有限、口服生物利用度差、溶解度差、耐藥或合成過(guò)程復(fù)雜等。因此，設(shè)計(jì)合成一類具有靶向性強(qiáng)、療效高和毒性低的新型康普瑞汀衍生物作為微管靶向抗腫瘤藥物，將對(duì)抗癌藥物的研發(fā)具有重要的推動(dòng)作用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種康普瑞汀類微管靶向劑，本發(fā)明提供一種新的康普瑞汀衍生物作為微管靶向抗腫瘤藥物，該靶向藥物在治療肝癌的同時(shí)，能夠克服現(xiàn)有順鉑類抗腫瘤藥物的易耐藥和毒副作用大等缺點(diǎn)，本發(fā)明還進(jìn)一步提供了該微管靶向劑的合成方法。

2、本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

3、一種康普瑞汀類微管靶向劑，結(jié)構(gòu)式如下所示：

4、

5、其中，r1選自h、och3、ch3、cl、ch2cl、f；r2選自h、c(ch3)3、oc2h5、c3h7、och3、no2、br、cl；r3選自h、och3；r4選自h、och3；r5選自h、och3、ch3；r6選自h、och3。

6、本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)方案為：

7、一種康普瑞汀類微管靶向劑的制備方法，包括以下步驟：

8、(1)使化合物1與硼氫化鈉反應(yīng)合成化合物2；

9、(2)使化合物2與三溴化磷在有機(jī)堿條件下反應(yīng)合成化合物3；

10、(3)使化合物3與三苯基膦反應(yīng)合成化合物4；

11、(4)使化合物4與化合物5反應(yīng)合成化合物6；

12、(5)使化合物6與1n鹽酸的甲醇溶液反應(yīng)合成化合物7；

13、(6)使化合物7與碳酸乙烯酯在無(wú)機(jī)堿作用下反應(yīng)合成化合物8；

14、(7)使化合物8與取代苯甲酸或取代肉桂酸，在縮合劑的作用下合成目標(biāo)化合物9a-9l和9m-9q；

15、合成路線如下：

16、

17、其中，r1選自h、och3、ch3、cl、ch2cl、f；r2選自h、c(ch3)3、oc2h5、c3h7、och3、no2、br、cl；r3選自h、och3；r4選自h、och3；r5選自h、och3、ch3；r6選自h、och3。

18、本發(fā)明的更進(jìn)一步改進(jìn)方案為：

19、步驟(2)中所述有機(jī)堿為三乙胺；步驟(6)中，無(wú)機(jī)堿優(yōu)選為碳酸鉀；步驟(7)中所述縮合劑為1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(edci)和1-羥基苯并三氮唑(hotb)。

20、進(jìn)一步的，以摩爾量計(jì)，步驟(1)中，化合物1﹕硼氫化鈉＝1﹕1.5，步驟(2)中，化合物2﹕三溴化磷﹕有機(jī)堿＝1﹕0.5﹕1.5，步驟(3)中化合物3﹕三苯基膦＝1﹕1.2，步驟(4)中，化合物4﹕化合物5﹕氫化鈉＝1﹕0.9：2.7，步驟(5)中化合物6﹕1n鹽酸/甲醇溶液＝1：0.5，步驟(6)中化合物7﹕碳酸乙烯酯﹕無(wú)機(jī)堿＝1：3：3，步驟(7)中化合物8：取代苯甲酸(或取代肉桂酸)：edci：hobt﹕＝1﹕1.2﹕1.5：1.5。

21、進(jìn)一步的，步驟(1)的反應(yīng)溫度為0-5℃，時(shí)間為6h；步驟(2)的反應(yīng)溫度為0℃，時(shí)間為30min；步驟(3)的反應(yīng)溫度為110℃，回流，時(shí)間為12h；步驟(4)的反應(yīng)溫度為0-5℃下反應(yīng)30min，后室溫下反應(yīng)時(shí)間為8h，步驟(5)的反應(yīng)溫度為室溫，時(shí)間為6h，步驟(6)的反應(yīng)溫度100℃，時(shí)間為12h，步驟(7)的反應(yīng)溫度為室溫，時(shí)間為10～12h。

22、進(jìn)一步的，步驟(1)至(7)中還包含純化過(guò)程。

23、本發(fā)明的再進(jìn)一步改進(jìn)方案為：

24、上述康普瑞汀類微管靶向劑在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。

25、本發(fā)明的有益效果為：

26、本發(fā)明將取代苯甲酸或取代肉桂酸引入到ca-4骨架中，得到一種新的康普瑞汀衍生物作為微管靶向藥物。研究表明，該類微管靶向劑具有良好的抗肝癌活性，以化合物9n為代表，其對(duì)hepg-2細(xì)胞的抗增殖能力較ca-4強(qiáng)，且對(duì)人正常肝細(xì)胞hl-7702細(xì)胞的毒性較低。此外，該藥物對(duì)順鉑耐藥細(xì)胞a549/cddp和阿霉素耐藥細(xì)胞mcf-7/dox均表現(xiàn)出了良好的抑制作用。體外研究結(jié)果表明，該類微管靶向劑具有潛在靶向性治療肝癌的用途。

技術(shù)特征：

1.一種康普瑞汀類微管靶向劑，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如下所示：

2.如權(quán)利要求1所述的一種康普瑞汀類微管靶向劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種康普瑞汀類微管靶向劑的制備方法，其特征在于：步驟(2)中所述有機(jī)堿為三乙胺；步驟(6)中，無(wú)機(jī)堿優(yōu)選為碳酸鉀；步驟(7)中所述縮合劑為1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺和1-羥基苯并三氮唑。

4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種康普瑞汀類微管靶向劑的制備方法，其特征在于：以摩爾量計(jì)，步驟(1)中，化合物1﹕硼氫化鈉＝1﹕1.5，步驟(2)中，化合物2﹕三溴化磷﹕有機(jī)堿＝1﹕0.5﹕1.5，步驟(3)中化合物3﹕三苯基膦＝1﹕1.2，步驟(4)中，化合物4﹕化合物5﹕氫化鈉＝1﹕0.9：2.7，步驟(5)中化合物6﹕1n鹽酸/甲醇溶液＝1：0.5，步驟(6)中化合物7﹕碳酸乙烯酯﹕無(wú)機(jī)堿＝1：3：3，步驟(7)中化合物8：取代苯甲酸(或取代肉桂酸)：edci：hobt﹕＝1﹕1.2﹕1.5：1.5。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種康普瑞汀類微管靶向劑的制備方法，其特征在于：步驟(1)的反應(yīng)溫度為0-5℃，時(shí)間為6h；步驟(2)的反應(yīng)溫度為0℃，時(shí)間為30min；步驟(3)的反應(yīng)溫度為110℃，回流，時(shí)間為12h；步驟(4)的反應(yīng)溫度為0-5℃下反應(yīng)30min，后室溫下反應(yīng)時(shí)間為8h，步驟(5)的反應(yīng)溫度為室溫，時(shí)間為6h，步驟(6)的反應(yīng)溫度100℃，時(shí)間為12h，步驟(7)的反應(yīng)溫度為室溫，時(shí)間為10～12h。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種康普瑞汀類微管靶向劑的制備方法，其特征在于：步驟(1)至(7)中還包含純化過(guò)程。

7.如權(quán)利要求1所述的一種康普瑞汀類微管靶向劑在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體公開(kāi)了一種康普瑞汀類微管靶向劑及其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明涉及合成的目標(biāo)化合物9a?9l和9m?9q對(duì)所測(cè)試的人癌細(xì)胞株表現(xiàn)出了良好的抗增殖活性，代表性化合物9n抗腫瘤活性最優(yōu)，其IC<subgt;50</subgt;值范圍為0.09~0.51μM，另外，化合物9n對(duì)順鉑耐藥細(xì)胞A549/CDDP的抗增殖活性是順鉑的121.45倍，對(duì)阿霉素耐藥細(xì)胞MCF?7/DOX的抗增殖活性是阿霉素的74.88倍，且對(duì)人正常肝細(xì)胞（HL?7702）的毒性較低。在HepG?2異種移植瘤模型中，化合物9n的體內(nèi)抗腫瘤活性優(yōu)于陽(yáng)性藥物CA?4，且無(wú)明顯的全身毒性。因此，該類化合物具有潛在靶向性治療肝癌的用途。

技術(shù)研發(fā)人員：蔡金元,黃曉超,鐘聞天,李貴梅,王萌,陳遠(yuǎn)航,劉執(zhí)坤,王恒山,楊勇
受保護(hù)的技術(shù)使用者：淮陰工學(xué)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19