本發(fā)明涉及有機(jī)合成以及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種氨基保護(hù)的烷基三氟甲基的喹啉結(jié)構(gòu)的合成方法及其抗腫瘤應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的因素之一，是目前全世界發(fā)病率和死亡率的第二大原因，抗腫瘤的治療方法主要有手術(shù)治療、放療、化療、免疫治療等，化療是治療惡性腫瘤的最有效的手段之一，順鉑是肝癌的經(jīng)典化療藥物。鉑類化療耐藥是肝癌細(xì)胞預(yù)后不良和復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素。腫瘤細(xì)胞對(duì)一種化療藥物產(chǎn)生耐藥性會(huì)迅速誘導(dǎo)對(duì)其他化療藥物的獲得性耐受性，最終導(dǎo)致多藥耐藥。dna損傷修復(fù)和規(guī)避細(xì)胞凋亡是腫瘤細(xì)胞對(duì)鉑類藥物產(chǎn)生耐藥性的主要因素。因此，開發(fā)新的藥物或治療策略來緩解或克服鉑類藥物在肝癌治療中的耐藥性是迫切需要解決的臨床問題。

2、利用優(yōu)勢(shì)藥效團(tuán)骨架進(jìn)行雜環(huán)小分子藥效化合物的構(gòu)建是經(jīng)濟(jì)、有效的新藥合成策略。喹啉作為一種多功能藥效團(tuán)，是藥物化學(xué)中的多功能支架，在抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒藥物等方面具有廣泛的藥理應(yīng)用前景。因此，如何以喹啉多功能藥效團(tuán)作為骨架，制備出更多具有抗腫瘤的化合物，對(duì)于克服傳統(tǒng)鉑金屬藥物的毒性及耐藥性問題來說具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，設(shè)計(jì)一種高效低毒，靶向性好的含有三氟甲基烷基的喹啉化合物及其類似物。

2、本發(fā)明的目的之一是提供一種如下通式e所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥分子、其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體：

3、

4、其中，n的個(gè)數(shù)為2或3；r為芐氧羰基、苯磺?；?、三氟乙酰基；

5、具體的，所述通式e的化合物為選自下列化合物中的一種：

6、

7、本發(fā)明的目的之二是提供上述化合物的合成方法，具體的反應(yīng)式如下：

8、

9、其中，n的個(gè)數(shù)為2或3；r為芐氧羰基、苯磺酰基、三氟乙酰基；

10、具體由三氟丙烯喹啉(a)和氧化還原活性酯(b)為原料，二甲基亞砜為溶劑，二氫吡啶為電子給體，在可見光照射下高收率的合成三氟甲基烷基喹啉(c)，以三氟甲基烷基喹啉(c)為原料，在酸性條件下脫boc，得到暴露的氨基烷基三氟甲基喹啉(d)，化合物(d)再與氯甲酸芐酯、苯磺酰氯或者三氟乙酸反應(yīng)，得到取代的三氟甲基烷基喹啉(e)。

11、進(jìn)一步的，式a化合物、式b化合物的摩爾比為1：1～3。優(yōu)選為1：2。

12、進(jìn)一步的，式a化合物、式b化合物選自下組的化合物：

13、

14、進(jìn)一步的，反應(yīng)在0～50℃下進(jìn)行。優(yōu)選為30℃。

15、進(jìn)一步的，可見光為藍(lán)光，波長(zhǎng)優(yōu)選為430～490nm。

16、本發(fā)明的目的之三是提供所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥分子、其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

17、進(jìn)一步的，所述腫瘤為肝癌。

18、本發(fā)明的工作原理及有益效果：本發(fā)明的合成方法簡(jiǎn)單，在光照條件下和0-50℃條件下即可反應(yīng)，經(jīng)濟(jì)高效且用時(shí)短，產(chǎn)率最高可達(dá)98％，合成的化合物經(jīng)活性測(cè)試證實(shí)，其具有顯著的抗腫瘤活性，并且對(duì)正常細(xì)胞毒性很低，具有制備抗肝癌藥物中的應(yīng)用，具有極大的開發(fā)價(jià)值。

19、術(shù)語：如本文所用，術(shù)語“c1-15烷基”指具有1-15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基或類似基團(tuán)。

20、術(shù)語“c1-15烷氧基”指具有1-15個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基或類似基團(tuán)。

21、術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

技術(shù)特征：

1.一種如下通式e所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥分子、其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥分子、其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體，其特征在于：所述通式e的化合物為選自下列化合物中的一種：

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的合成方法，其特征在于：具體的反應(yīng)式如下：

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：式a化合物、式b化合物的摩爾比為1：1～3。

5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的合成方法，其特征在于：反應(yīng)在0～50℃下進(jìn)行。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于：可見光為藍(lán)光。

7.權(quán)利要求1或2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥分子、其立體異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于：所述腫瘤為肝癌或肺癌。

技術(shù)總結(jié)
本申請(qǐng)公開了有機(jī)合成以及藥物化學(xué)領(lǐng)域中一種氨基保護(hù)的烷基三氟甲基的喹啉結(jié)構(gòu)，由三氟丙烯喹啉(A)和氧化還原活性酯(B)為原料，二甲基亞砜為溶劑，二氫吡啶為電子給體，在可見光照射下高收率的合成三氟甲基烷基喹啉(C)，再以三氟甲基烷基喹啉(C)為原料，在酸性條件下脫Boc，得到暴露的氨基烷基三氟甲基喹啉(D)，化合物(D)再與氯甲酸芐酯、苯磺酰氯或者三氟乙酸反應(yīng)，得到取代的三氟甲基烷基喹啉(E)。具體的反應(yīng)式如下：本發(fā)明提供的化合物均具有優(yōu)異的抗腫瘤活性，對(duì)正常細(xì)胞表現(xiàn)出低毒性，因此具有制備抗腫瘤藥物的應(yīng)用前景。

技術(shù)研發(fā)人員：賀春陽,毛婷,陳嫚,溫吉林,姚秋麗
受保護(hù)的技術(shù)使用者：遵義醫(yī)科大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10