本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥，具體涉及丙泊酚衍生物的鹽的晶型及制備方法與用途。

背景技術(shù)：

1、藥物的多晶現(xiàn)象可以影響藥物的化學(xué)穩(wěn)定性、熔點(diǎn)、溶解速率以及藥代動(dòng)力學(xué)等性質(zhì)，而不同晶型在藥理作用/毒性作用方面存在的差異近年來(lái)越來(lái)越受關(guān)注(見(jiàn)李琳等人.抗過(guò)敏藥富馬酸盧帕替芬的合成及其晶型a的制備與表征[j].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2020,30(07):405-409.)。比如，劉開(kāi)航于其碩士學(xué)位論文《他司美瓊多晶型的篩選制備、表征和藥代動(dòng)力學(xué)研究》中披露的試驗(yàn)結(jié)果指出，晶型ⅰ與ⅱ的他司美瓊對(duì)c6細(xì)胞株的ic50值分別為110與190μg/ml，兩者對(duì)u87細(xì)胞的ic50值分別為131與191μg/ml，并將兩者細(xì)胞毒性的差異歸因于其不同的溶出速率，最終歸因于它們的堆積方式不同。因此同一種化合物不同晶型可能存在藥效學(xué)/毒理學(xué)差異。

2、cn116023284b公開(kāi)了丙泊酚衍生物的一系列藥學(xué)上可接受的鹽，本發(fā)明在對(duì)其中優(yōu)選的磷酸鹽與枸櫞酸鹽進(jìn)行的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，采用cn116023284b公開(kāi)的方法制備得到的產(chǎn)品在穩(wěn)定性與安全性上均有待進(jìn)一步提高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種2,6-二異丙基苯基(r)-4-(二甲基氨基)-2-氟丁酸酯的藥學(xué)上可接受的鹽的晶型，所述晶型的穩(wěn)定性與安全性均有較大的改善。

2、本發(fā)明的技術(shù)方案是：

3、一種結(jié)構(gòu)如式ⅰ所示的化合物a或其水合物、有機(jī)溶劑化物或水合物的有機(jī)溶劑化物的晶型，

4、

5、一方面優(yōu)選的，所述的晶型為選自：

6、化合物a半水合物以2θ角表示的xrpd圖在3.8°±0.2°、11.2°±0.2°、18.9°±0.2°、22.5°±0.2°與15.1°±0.2°處有特征的吸收的晶型，

7、化合物a以2θ角表示的xrpd圖在3.7°±0.2°、11.1°±0.2°、15.0°±0.2°、20.4°±0.2°與11.2°±0.2°處有特征的吸收的晶型，

8、化合物a異丙醇溶劑化物以2θ表示的xrpd圖在21.1°±0.2°、18.3°±0.2°、9.3°±0.2°、5.4°±0.2°與3.7°±0.2°處有特征的吸收的晶型，

9、化合物a半水合物以2θ表示的xrpd圖在3.5°±0.2°、14.1°±0.2°、13.4°±0.2°、13.6°±0.2°與17.9°±0.2處有特征的吸收的晶型，及

10、化合物a以2θ表示的xrpd圖在3.7°±0.2°、11.0°±0.2°、16.8°±0.2°、22.0°±0.2°與13.2°±0.2°處有特征的晶型中的一種。

11、進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的晶型為選自：

12、化合物a半水合物以2θ表示的xrpd圖在3.8°±0.2°、11.2°±0.2°、18.9°±0.2°、22.5°±0.2°、15.1°±0.2°、25.4°±0.2°、18.7°±0.2°、24.9°±0.2°、18.5°±0.2°與20.8°±0.2°處有特征的吸收的晶型，

13、化合物a以2θ角表示的xrpd圖在3.7°±0.2°、11.1°±0.2°、13.6°±0.2°、15.0°±0.2°、20.4°±0.2°、11.2°±0.2°、18.0°±0.2°、18.8°±0.2°、17.9°±0.2°與22.7°±0.2°處有特征的吸收的晶型，

14、化合物a異丙醇溶劑化物以2θ角表示的xrpd圖在21.1°±0.2°、18.3°±0.2°、9.3°±0.2°、5.4°±0.2°、3.7°±0.2°、21.2°±0.2°、24.8°±0.2°、18.6°±0.2°、22.6°±0.2°與12.2°±0.2°處有特征的吸收的晶型，

15、化合物a半水合物以2θ表示的xrpd圖在3.5°±0.2°、14.1°±0.2°、13.4°±0.2°、13.6°±0.2°、17.9°±0.2°、10.9°±0.2°、10.6°±0.2°、21.3°±0.2°、11.1°±0.2°與19.7°±0.2°處有特征的吸收的晶型，及

16、化合物a以2θ角表示xrpd圖在3.7°±0.2°、11.0°±0.2°、16.8°±0.2°、22.0°±0.2°、13.2°±0.2°、19.3°±0.2°、12.6°±0.2°、21.4°±0.2°、20.8°±0.2°與23.9°±0.2°處有特征的吸收的晶型中的一種。

17、本發(fā)明另一方面提供了如前所述晶型的制備方法，所述制備方法是選自重結(jié)晶、打漿與噴霧干燥中的一種。

18、進(jìn)一步優(yōu)選，本發(fā)明所述的重結(jié)晶在水－乙醇混合溶劑中進(jìn)行，所述的打漿在乙酸乙酯或異丙醇中進(jìn)行，所述的噴霧干燥在乙腈中進(jìn)行。

19、進(jìn)一步優(yōu)選，所述水－乙醇混合溶劑中水與乙醇的體積比為1:1-3。

20、進(jìn)一步優(yōu)選，所述打漿的具體操作為：將原料加入到有機(jī)溶劑中，配制成混懸液，4-25℃攪拌1-7天，過(guò)濾收集樣品，真空干燥至恒重，即得。

21、進(jìn)一步優(yōu)選，所述混懸液的濃度為40-60mg/ml。

22、本發(fā)明另一方面提供了由如前所述的晶型構(gòu)成的注射用凍干粉末。

23、本發(fā)明另一方面提供了如前所述的晶型在制備麻醉鎮(zhèn)痛藥中的用途。

24、藥物多晶型是影響藥品質(zhì)量的重要因素。同一藥物的不同晶型在外觀、流動(dòng)性、溶解度、晶型穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性、儲(chǔ)存穩(wěn)定性、生物利用度等理化性質(zhì)方面可能會(huì)有顯著不同，可能存在極大差異，會(huì)對(duì)藥物的儲(chǔ)存轉(zhuǎn)移、應(yīng)用、穩(wěn)定性、療效等產(chǎn)生不同的影響。本發(fā)明通過(guò)大量創(chuàng)造性研究，得到丙泊酚衍生物的鹽的新晶型，與原料藥相比，本發(fā)明提供的各晶型的穩(wěn)定性與安全性均有較大的改善，且在四種介質(zhì)中的溶解度均顯著高于原料藥，對(duì)于提高藥物質(zhì)量具有重要意義。

25、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)勢(shì)：

26、(1)本發(fā)明提供了丙泊酚衍生物的鹽的多種晶型，包括晶型ⅰ、晶型ⅱ、晶型ⅲ、晶型ⅳ、晶型ⅴ。晶型的溶解性研究結(jié)果表明，本發(fā)明的各晶型在四種介質(zhì)中的溶解度均顯著高于原料a，這說(shuō)明本發(fā)明的各晶型具有良好的溶解性。

27、(2)晶型的穩(wěn)定性研究表明，在實(shí)驗(yàn)條件光照(冷白光燈，5000lux±500lux；閉口)、60℃(閉口)下分別放置5天和10天，各晶型不變，化合物純度變化較小，這說(shuō)明本發(fā)明各晶型具有良好的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，能夠很好的避免藥物儲(chǔ)存以及開(kāi)發(fā)過(guò)程中發(fā)生轉(zhuǎn)晶，從而避免生物利用度以及藥效的改變。

28、(3)本發(fā)明提供的各晶型的制備方法簡(jiǎn)單，易于操作，易于產(chǎn)業(yè)化實(shí)施。

29、(4)晶型的神經(jīng)毒性研究結(jié)果表明，與原料藥相比，本發(fā)明提供的各晶型的安全性有較大的改善。

技術(shù)特征：

1.一種結(jié)構(gòu)如式ⅰ所示的化合物a或其水合物、有機(jī)溶劑化物或水合物的有機(jī)溶劑化物的晶型，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型，其特征在于，所述的晶型為選自：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的晶型，其特征在于，所述的晶型為選自：

4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任意一項(xiàng)所述的晶型的制備方法，其特征在于，所述制備方法是選自重結(jié)晶、打漿與噴霧干燥中的一種。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的晶型的制備方法，其特征在于，所述的重結(jié)晶在水－乙醇混合溶劑中進(jìn)行，所述的打漿在乙酸乙酯或異丙醇中進(jìn)行，所述的噴霧干燥在乙腈中進(jìn)行。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的晶型的制備方法，其特征在于，所述水－乙醇混合溶劑中水與乙醇的體積比為1:1-3。

7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的晶型的制備方法，其特征在于，所述打漿的具體操作為：將原料加入到有機(jī)溶劑中，配制成混懸液，4-25℃攪拌1-7天，過(guò)濾收集樣品，真空干燥至恒重，即得。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的晶型的制備方法，其特征在于，所述混懸液的濃度為40-60mg/ml。

9.由根據(jù)權(quán)利要求1～3中任意一項(xiàng)所述的晶型構(gòu)成的注射用凍干粉末。

10.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任意一項(xiàng)所述的晶型在制備麻醉鎮(zhèn)痛藥中的用途。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及丙泊酚衍生物的鹽的晶型及制備方法與用途。本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)如式Ⅰ所示的化合物A或其水合物、有機(jī)溶劑化物或水合物的有機(jī)溶劑化物的晶型，所述晶型的穩(wěn)定性與安全性均有較大的改善，對(duì)于提高藥物質(zhì)量具有重要意義。

技術(shù)研發(fā)人員：王鶴然,黃冠彬,黃偉雄,王浩然,王濤,蘇海娟,彭韙
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中山萬(wàn)漢制藥有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/17