本發(fā)明屬于化合物制備，更具體地，涉及一種fmoc-l-賴氨酸的制備方法。

背景技術(shù)：

1、多肽合成是一個(gè)由不同種類的氨基酸按照一定順序通過肽鍵連接起來的過程。而參與合成的氨基酸有的會(huì)含有多個(gè)活性基團(tuán)，為了可以得到特定順序的多肽，必須要先對(duì)這些活性基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，待肽鍵形成之后再除去保護(hù)基。因此，保護(hù)氨基酸是多肽合成的重要原料，研究保護(hù)氨基酸的合成工藝，降低生產(chǎn)成本具有重要的實(shí)用價(jià)值。

2、其中，fmoc-l-賴氨酸(如下述式(1)所示)在多肽合成中應(yīng)用廣泛，可以用于制備抗體偶聯(lián)藥物，以及合成protac藥物小分子。

3、

4、目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于fmoc-l-賴氨酸的合成方法很少，主要以l-賴氨酸為起始原料，直接與fmoc-osu或fmoc-cl反應(yīng)，引入fmoc保護(hù)基團(tuán)。然而，這種方法選擇性很差，易形成大量ε-nh2保護(hù)的副產(chǎn)物n'-fmoc-l-賴氨酸(如下述式(2)所示)，存在fmoc-l-賴氨酸收率低、純度低等問題。

5、

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明目的在于提供一種合成路線短，總收率高，路線的可行性強(qiáng)，所用原料價(jià)廉易得，合成成本低的fmoc-l-賴氨酸的制備方法。

2、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

3、根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的fmoc-l-賴氨酸的制備方法，包括如下步驟：

4、步驟s1，使l-賴氨酸鹽酸鹽與芳香醛發(fā)生反應(yīng)，生成亞胺中間體；

5、步驟s2，使所述亞胺中間體與fmoc保護(hù)試劑反應(yīng)，并水解生成fmoc-l-賴氨酸。

6、進(jìn)一步地，所述步驟s1包括：

7、使l-賴氨酸鹽酸鹽在第一堿的作用下在第一溶劑中與所述芳香醛發(fā)生反應(yīng)，生成所述亞胺中間體。

8、進(jìn)一步地，所述芳香醛為苯甲醛、對(duì)甲氧基苯甲醛、或去混合物，所述第一堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉中的任意一種或多種，所述第一溶劑為水、甲醇、乙醇、四氫呋喃中的任意一種或多種。

9、進(jìn)一步地，所述步驟s1中，所述l-賴氨酸鹽酸鹽：第一堿：芳香醛的摩爾比為1:(0.8～1.5):(0.8～1.2)，反應(yīng)溫度為-5～40℃，反應(yīng)時(shí)間為3～12h。

10、進(jìn)一步地，所述步驟s1中，在反應(yīng)結(jié)束后還包括：抽濾，對(duì)濾餅打漿得到所述亞胺中間體。

11、進(jìn)一步地，所述步驟s2包括：

12、使所述亞胺中間體在第二堿作用下在第二溶劑中與所述fmoc保護(hù)試劑反應(yīng)，并加入稀鹽酸調(diào)節(jié)ph到1-2以進(jìn)行水解反應(yīng)，生成所述fmoc-l-賴氨酸。

13、更進(jìn)一步地，所述fmoc保護(hù)試劑選自fmoc-cl、fmoc-osu、fmoc-amox中的任意一種或多種。

14、更進(jìn)一步地，所述第二堿為氫氧化鈉、碳酸鈉、或其混合物，所述第二溶劑為水、甲醇、乙醇、四氫呋喃中的任意一種或多種。

15、更進(jìn)一步地，所述步驟s2中，所述亞胺中間體：第二堿：fmoc-保護(hù)試劑的摩爾比為1:1.0～3.5:1.0～1.5；反應(yīng)溫度為-20～30℃；反應(yīng)時(shí)間為3～10h。

16、進(jìn)一步地，所述步驟s2中，在反應(yīng)結(jié)束后還包括：在所述水解反應(yīng)結(jié)束后，加入氫氧化鈉溶液調(diào)至弱酸性，減壓濃縮有機(jī)試劑，打漿，得到所述fmoc-l-賴氨酸。

17、本發(fā)明的上述技術(shù)方案至少具有如下有益效果之一：

18、根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的制備方法，采用正交保護(hù)的方法，首先用芳香醛與ε-nh2反應(yīng)得到亞胺中間體以起到保護(hù)的作用，然后在α-nh2引入fmoc保護(hù)基，最后利用亞胺中間體的酸不穩(wěn)定性，使ε-nh2重新裸露，得到fmoc-l-賴氨酸，整個(gè)合成路線的可行性強(qiáng)，總收率高，所用的原料價(jià)廉易得，合成成本低。

技術(shù)特征：

1.一種fmoc-l-賴氨酸的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟s1包括：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述芳香醛為苯甲醛、對(duì)甲氧基苯甲醛、或去混合物，所述第一堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉中的任意一種或多種，所述第一溶劑為水、甲醇、乙醇、四氫呋喃中的任意一種或多種。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟s1中，所述l-賴氨酸鹽酸鹽：第一堿：芳香醛的摩爾比為1:(0.8～1.5):(0.8～1.2)，反應(yīng)溫度為-5～40℃，反應(yīng)時(shí)間為3～12h。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述步驟s1中，在反應(yīng)結(jié)束后還包括：抽濾，對(duì)濾餅打漿得到所述亞胺中間體。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟s2包括：

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述fmoc保護(hù)試劑選自fmoc-cl、fmoc-osu、fmoc-amox中的任意一種或多種。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述第二堿為氫氧化鈉、碳酸鈉、或其混合物，所述第二溶劑為水、甲醇、乙醇、四氫呋喃中的任意一種或多種。

9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述步驟s2中，所述亞胺中間體：第二堿：fmoc-保護(hù)試劑的摩爾比為1:(1.0～3.5):(1.0～1.5)；反應(yīng)溫度為-20～30℃；反應(yīng)時(shí)間為3～10h。

10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述步驟s2中，在反應(yīng)結(jié)束后還包括：在所述水解反應(yīng)結(jié)束后，加入氫氧化鈉溶液調(diào)至弱酸性，減壓濃縮有機(jī)試劑，打漿，得到所述fmoc-l-賴氨酸。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供一種Fmoc?L?賴氨酸的制備方法，步驟S1，使L?賴氨酸鹽酸鹽與芳香醛發(fā)生反應(yīng)，生成亞胺中間體；步驟S2，使所述亞胺中間體與Fmoc保護(hù)試劑反應(yīng)，并水解生成Fmoc?L?賴氨酸。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的制備方法，采用正交保護(hù)的方法，首先用芳香醛與ε?NH2反應(yīng)得到亞胺中間體以起到保護(hù)的作用，然后在α?NH2引入Fmoc保護(hù)基，最后利用亞胺中間體的酸不穩(wěn)定性，使ε?NH2重新裸露，得到Fmoc?L?賴氨酸，整個(gè)合成路線的可行性強(qiáng)，總收率高，所用的原料價(jià)廉易得，合成成本低。

技術(shù)研發(fā)人員：李新躍,顧壽勝,劉中華
受保護(hù)的技術(shù)使用者：蘇州昊帆生物股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/17