本發(fā)明涉及有機合成，具體涉及一種β-二氟環(huán)狀羧酸的制備方法。

背景技術(shù)：

1、β-二氟環(huán)狀羧酸類化合物在藥物工業(yè)上具有重要的用途，是合成多種新型藥物(如ch24h抑制劑、pde2抑制劑和5-ht受體配體等)的重要中間體。目前該類化合物主要由β-二氟環(huán)狀羧酸使用常規(guī)氟化試劑或使用sf4/hf在高壓釜中直接氟化得到。使用二乙胺基三氟化硫(dast)等直接氟化則主要生成雜質(zhì)單氟代烯烴，目標產(chǎn)物收率很低，難以放大生產(chǎn)(例如wo2011022429a2)。使用sf4/hf在高壓釜中反應(yīng)，高壓釜作為重點監(jiān)管的特種設(shè)備，具有超壓爆炸危險性，反應(yīng)危險度高；而且，四氟化硫和氫氟酸是具有極強腐蝕性的物質(zhì)，四氟化硫常溫常壓是氣體，具有泄露危險。因此，亟需提供一種工藝安全可靠穩(wěn)定的合成β-二氟環(huán)狀羧酸類化合物的方法。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種β-二氟環(huán)狀羧酸的制備方法。本發(fā)明提供的制備方法安全可靠穩(wěn)定。

2、為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供了一種β-二氟環(huán)狀羧酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

4、將化合物1、乙二醇、對甲基苯磺酸和原甲酸三甲酯混合，進行羰基保護反應(yīng)，得到化合物2；

5、將所述化合物2、氫化鋁鋰和第一有機溶劑混合，進行還原反應(yīng)，得到化合物3；

6、將所述化合物3、堿性試劑、芐基鹵代物和第二有機溶劑混合，進行取代反應(yīng)，得到化合物4；

7、將所述化合物4、第一鈀催化劑和第三有機溶劑混合，進行脫保護基反應(yīng)，得到化合物5；

8、將所述化合物5和(二乙氨基)三氟化硫進行氟化反應(yīng)，得到化合物6；

9、將所述化合物6在第二鈀催化劑和氫氣存在下，進行氫化反應(yīng)，得到化合物7；

10、將所述化合物7、瓊斯試劑和第四有機溶劑混合，進行氧化反應(yīng)，得到具有式i所示結(jié)構(gòu)的β-二氟環(huán)狀羧酸；

11、

12、其中，n為1～3的整數(shù)；m為0～2的整數(shù)；x包括-nh-、-o-或-s-。

13、優(yōu)選的，所述n與m之和為2或3。

14、優(yōu)選的，所述化合物1與乙二醇的摩爾比為1：4～6；

15、所述化合物1與對甲基苯磺酸的摩爾比為1：0.9～1.1；

16、所述化合物1與原甲酸三甲酯的摩爾比為1：1.8～2.2；

17、所述羰基保護反應(yīng)的溫度為20～25℃，時間為15～20h。

18、優(yōu)選的，所述化合物2與氫化鋁鋰的摩爾比為1：1.2～1.8；

19、所述第一有機溶劑包括四氫呋喃、乙醚、1,4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚和二乙二醇二甲醚中的一種或幾種；

20、所述還原反應(yīng)的溫度為20～25℃，時間為10～30h。

21、優(yōu)選的，所述化合物3與堿性試劑的摩爾比為1：1.1～1.5；

22、所述堿性試劑包括氫化鈉、鈉單質(zhì)、叔丁醇鉀、雙(三甲基硅基)氨基鋰、雙(三甲基硅基)氨基鈉和雙(三甲基硅基)氨基鉀中的一種或幾種；

23、所述化合物3與芐基鹵代物的摩爾比為1：1.1～1.6；

24、所述芐基鹵代物包括芐溴或芐氯；

25、所述第二有機溶劑包括n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺和二甲亞砜中的一種或幾種；

26、所述取代反應(yīng)的溫度為15～20℃，時間為5～25h。

27、優(yōu)選的，所述化合物4與第一鈀催化劑的摩爾比為1：0.02～0.1；

28、所述第一鈀催化劑包括二乙腈二氯化鈀；

29、所述第三有機溶劑包括丙酮和/或乙腈；

30、所述脫保護基反應(yīng)的溫度為45～55℃，時間為2～20h，所述脫保護基反應(yīng)在保護氣氛下進行。

31、優(yōu)選的，所述化合物5與(二乙氨基)三氟化硫的摩爾比為1：2.5～3.5；

32、所述氟化反應(yīng)的溫度為20～25℃，時間為10～30h，所述氟化反應(yīng)在保護氣氛下進行。

33、優(yōu)選的，所述化合物6的物質(zhì)的量與第二鈀催化劑的質(zhì)量之比為1mol：5～100g；

34、所述第二鈀催化劑包括氫氧化鈀和/或鈀碳；

35、所述氫化反應(yīng)的溫度為45～55℃，時間為2～20h。

36、優(yōu)選的，所述瓊斯試劑包括三氧化鉻、濃硫酸和水；所述瓊斯試劑中三氧化鉻的濃度為2～3mol/l；

37、所述化合物7與瓊斯試劑中三氧化鉻的摩爾比為1：1.4～1.6；

38、所述第四有機溶劑包括丙酮和/或乙腈；

39、所述氧化反應(yīng)的溫度為0～25℃，時間為35～330min。

40、優(yōu)選的，所述氧化反應(yīng)包括依次進行第一氧化反應(yīng)和第二氧化反應(yīng)；所述第一氧化反應(yīng)的溫度為0～10℃，時間為5～30min；所述第二氧化反應(yīng)的溫度為20～25℃，時間為30～300min。

41、本發(fā)明將化合物1、乙二醇、對甲基苯磺酸和原甲酸三甲酯混合，進行羰基保護反應(yīng)，得到的化合物2與氫化鋁鋰在第一有機溶劑存在下進行還原反應(yīng)，得到的化合物3在堿性試劑和第二有機溶劑存在下與芐基鹵代物進行取代反應(yīng)，得到的化合物4在第一鈀催化劑和第三有機溶劑存在下進行脫保護基反應(yīng)，得到的化合物5與(二乙氨基)三氟化硫進行氟化反應(yīng)，得到的化合物6在第二鈀催化劑和氫氣存在下進行氫化反應(yīng)，得到的化合物7在瓊斯試劑和第四有機溶劑存在下進行氧化反應(yīng)，得到β-二氟環(huán)狀羧酸。本發(fā)明提供的制備方法無需使用高壓反應(yīng)釜，無需使用sf4/hf原料，也無需使用二乙胺基三氟化硫作為氟化試劑，制備方法安全可靠穩(wěn)定，產(chǎn)物收率高，生產(chǎn)成本低，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種β-二氟環(huán)狀羧酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述n與m之和為2或3。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述化合物1與乙二醇的摩爾比為1：4～6；

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述化合物2與氫化鋁鋰的摩爾比為1：1.2～1.8；

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述化合物3與堿性試劑的摩爾比為1：1.1～1.5；

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述化合物4與第一鈀催化劑的摩爾比為1：0.02～0.1；

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述化合物5與(二乙氨基)三氟化硫的摩爾比為1：2.5～3.5；

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述化合物6的物質(zhì)的量與第二鈀催化劑的質(zhì)量之比為1mol：5～100g；

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述瓊斯試劑包括三氧化鉻、濃硫酸和水；所述瓊斯試劑中三氧化鉻的濃度為2～3mol/l；

10.根據(jù)權(quán)利要求1或9所述的制備方法，其特征在于，所述氧化反應(yīng)包括依次進行第一氧化反應(yīng)和第二氧化反應(yīng)；所述第一氧化反應(yīng)的溫度為0～10℃，時間為5～30min；所述第二氧化反應(yīng)的溫度為20～25℃，時間為30～300min。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及有機合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種β?二氟環(huán)狀羧酸的制備方法。本發(fā)明將化合物1、乙二醇、對甲基苯磺酸和原甲酸三甲酯混合，進行羰基保護反應(yīng)，然后與氫化鋁鋰在第一有機溶劑存在下進行還原反應(yīng)，然后在堿性試劑和第二有機溶劑存在下與芐基鹵代物進行取代反應(yīng)，然后在第一鈀催化劑和第三有機溶劑存在下進行脫保護基反應(yīng)，然后與(二乙氨基)三氟化硫進行氟化反應(yīng)，在第二鈀催化劑和氫氣存在下進行氫化反應(yīng)，然后在瓊斯試劑和第四有機溶劑存在下進行氧化反應(yīng)，得到β?二氟環(huán)狀羧酸。本發(fā)明提供的制備方法不使用SF<subgt;4</subgt;/HF原料和氟化試劑二乙胺基三氟化硫，制備方法安全可靠穩(wěn)定，產(chǎn)物收率高，生產(chǎn)成本低，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：張鑫樹,郭濤,吳勇
受保護的技術(shù)使用者：韶遠科技（上海）有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/10